Atopik dermatitin zihinsel sağlık yükünün açıklanması

Uykuyu bölen amansız bir kaşıntı ile vücudun herhangi bir yerinde aniden ortaya çıkabilen döküntülerin sosyal zorlukları arasında, atopik dermatitin kişinin stres düzeyini yükseltmenin ve zihinsel sağlığını etkilemenin birçok yolu vardır. Kopenhag Üniversitesi Hastanesi'nde dermatolog ve araştırmacı olan Jacob Thyssen, "Bu hastaların acı çektiği çok açık. Bunu görmemek için gerçekten zayıf bir klinisyen olmanız veya çok vasıfsız bir gözlemci olmanız gerekir" diyor. Geçtiğimiz yirmi yılda, büyük ölçüde sağlık kayıtlarından ve araştırmalardan toplanan veriler, çocukların %25'ini ve yetişkinlerin %10'unu etkileyen inflamatuar deri hastalığı ile çok çeşitli nöropsikolojik tanılar arasındaki ilişkileri ortaya çıkardı. Bunlardan en yaygın olanları anksiyete ve depresyondur ancak aynı zamanda dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), bilişsel ve davranışsal değişiklikler, obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) ve aleksitimi, duyguları tanıma ve ifade etme güçlüğünü de içerir.¹.

Atopik dermatit ile ruh sağlığı arasındaki bağlantı, çalışmalarda ve kliniklerde sürekli olarak doğrulanmıştır. Gerçekten de, bu cilt rahatsızlığına sahip yetişkinlerde depresyon riskindeki artışın, atopik dermatiti olmayan kişilerle karşılaştırıldığında %14 ile %20 arasında değiştiği bulunmuştur.^1,2.

Doğa Görünümü: Cilt

Atopik dermatit (egzamanın en yaygın türü) gibi gözle görülür bir hastalığın, bireyin sosyal güvenini sınırlayarak depresyona veya anksiyeteye katkıda bulunabileceği sezgisel olarak mantıklıdır. Kronik kaşıntının OKB veya DEHB tanısına yol açan semptomlara katkıda bulunabileceği sonucuna varmak da mantıklıdır. Ancak birçok dermatolog ve araştırmacı bundan daha fazlası olduğunu düşünüyor ve bu bağlantılara aracılık eden biyolojiye dair daha derin bir anlayış kazanmayı umuyor.

Son sekiz yılda atopik dermatite karşı oldukça etkili sistemik ilaçların bulunması, hastalık kontrol altına alındığında anksiyete ve depresyon semptomlarının gerilediğini gösteren çalışmalara olanak sağladı. Bu, interlökin-4 (IL-4) adı verilen inflamatuar bir sitokini hedef alan dupilumab adı verilen monoklonal antikor tedavisi alan kişiler üzerinde yapılan retrospektif çalışmalarda doğrulanmıştır.³. New York City'deki Mount Sinai'deki Icahn Tıp Fakültesi'nden dermatolog ve nöroimmünolog Brian Kim, "Bu inflamatuar yolakları kestiğinizde, bu hastalar birçok alanda iyileşiyor: anksiyete, uyku, depresyon, genel yaşam kalitesi" diyor.

Sistemik tedavilerin sadece cildi iyileştirerek mi yoksa atopik dermatiti nöropsikolojiye bağlayan biyolojik mekanizmaların bazılarını hedef aldıkları için mi zihinsel sağlığı iyileştirdiği açık değildir. Baltimore, Maryland'deki Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden pediatrik dermatolog Joy Wan, uyku bozukluğu ve nöroinflamasyonu da içeren bu potansiyel mekanizmaların "çok iyi tanımlanmadığını" söylüyor. Atopik dermatitin, iltihaplanma ve yetersiz uyku ile de ilişkili olan bazı nöropsikiyatrik durumlarla genetik risk faktörlerini paylaşması da mümkündür.

Bu ilişkilerin kolayca çözülemeyeceğinin farkına varan dermatologlar, atopik dermatitin ruh sağlığı ve yaşam kalitesi üzerindeki etkilerini araştırmaya devam ediyor. Bu arada biyolojik mekanizmaların araştırılması, bilim adamlarının daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyduğu konusunda hemfikir olduğu DEHB gibi nörogelişimsel durumlarla olan bağlantıları netleştirmeye ve beynin kaşıntıyı nasıl işlediğine dair anlayışımızı genişletmeye yardımcı olabilir.

Sebep ve sonuç

Tek tek karmaşık koşullar arasındaki nedensel ilişkileri aramak kolay bir iş değildir. Atopik dermatit ve buna sıklıkla eşlik eden çeşitli ruh sağlığı sorunları söz konusu olduğunda, kafa karıştırıcı değişkenler çoktur. Örneğin Thyssen, şiddetli atopik dermatiti olan birinin arkadaşlarını görmek ya da yeni ilişkiler ya da hobiler edinmek konusunda isteksiz olabileceğini söylüyor. Daha sonraki bir depresyon tanısında, bu tür davranış değişikliklerinin rolünü cilt hastalığı biyolojisininkinden ayırmak zordur.

Yıllar süren tedavi boyunca katılımcıların verilerini izleyen uzun vadeli çalışmalar, atopik dermatit semptomlarının nöropsikiyatrik sonuçlara katkıda bulunup bulunmadığını veya risk faktörlerini basitçe paylaşıp paylaşmadığını çözmeye yardımcı olabilir, diyor Chicago, Illinois'deki Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi'nden dermatolog Amy Paller. Dupilumab da dahil olmak üzere atopik dermatite yönelik son derece etkili tedavilerin, halihazırda var olan nöropsikolojik semptomları azaltabileceği açıktır.

Artık bu ilaçların zihinsel sağlık sorunlarının gelişmesini engellemeye de yardımcı olabileceğine dair kanıtlar var. Örneğin, Mart ayında yayınlanan retrospektif bir kohort çalışması, üç yıl boyunca dupilumab veya geleneksel (immünoterapötik olmayan) ilaçlar alan atopik dermatitli kişileri izlemiş, daha önce nöropsikiyatrik tanı almış olan kişileri hariç tutmuştur. Çalışma, dupilumab kullanan kişilerin geleneksel ilaçları kullananlara göre %24 daha az anksiyete geliştirme ve %30 daha az depresyon geliştirme olasılığının olduğunu buldu; bu da atopik dermatiti hedef alan son derece etkili bir tedavinin daha sonraki zihinsel sağlık sorunlarının gelişimini etkilediğini gösterdi.⁴.

Bu yıl yayınlanan bir çalışmada Wan ve meslektaşları, dupilumab reçetesi verilen atopik dermatitli çocuklarda öğrenme güçlüğü ve davranışsal, duygudurum, uyku ve anksiyete bozuklukları dahil olmak üzere psikiyatrik tanıların oranlarını incelediler. İki yıllık bir süre boyunca, dupilumab alan çocukların psikiyatrik tanı alma olasılığı, diğer tedavi türlerini alan atopik dermatitli çocuklara kıyasla ortalama %44 daha azdı.⁵.

Ancak her iki çalışmada da tedavi yaklaşımlarının atopik dermatit semptomlarını azaltmadaki etkinliği karşılaştırılmadı. Bu, cilt hastalığının semptomları ile daha sonraki nöropsikolojik durumların gelişimi arasında doğrudan bir çizgi çizmeyi zorlaştırır.

Paller, dupilumab'ın altı aylıktan küçük çocuklarda onaylanmasıyla, artık şiddetli atopik dermatite erken müdahalenin çocukluk döneminde çeşitli ilgili durumların gelişme riskini azaltıp azaltamayacağını test etme fırsatının bulunduğunu söylüyor. Paller, araştırmacıların orta ila şiddetli atopik dermatitli 0-11 yaş arası 1.845 çocuğun sağlığını takip ettiği PEDISTAD adlı uluslararası bir çalışmanın bir parçasıdır. On yıllık bir süre boyunca çalışma, çocukların cilt hastalıkları için hangi ilaçları aldığını ve kaç tanesinde gıda alerjileri ve DEHB gibi nöropsikolojik durumlar da dahil olmak üzere diğer atopik rahatsızlıkların geliştiğini takip edecek. Paller, "Zaman içinde bunu takip edebilmek ufuk açıcı olacak" diyor.

Üzerinde uyu

Her ne kadar atopik dermatit ile çeşitli nöropsikolojik durumlar arasındaki ilişkilerin yönü belirsiz kalsa da, araştırmacılar ilgili biyolojik mekanizmaları saptayarak netlik bulmayı umuyorlar (bkz. 'Atopik dermatiti nöropsikolojik durumlara bağlamak'). Wan, "En iyi çalışılan ve vurgulanan potansiyel aracılardan biri uykudur" diyor.

Atopik dermatitli kişilerin, uykuya dalma güçlüğünden uykusuzluğa veya uyku apnesine kadar uyku bozuklukları yaşama olasılığı, cilt rahatsızlığı olmayan kişilere göre iki ila dört kat daha fazladır.⁶. Atopik dermatit semptomları kötüleştikçe uyku bozukluklarının oranı da artar.

Bu ilişki çok önemlidir çünkü yetersiz uyku, anksiyete ve depresyon gibi çeşitli nöropsikiyatrik durumlar ve düşük dürtü kontrolü gibi DEHB ile ilişkili davranışlar için bir risk faktörüdür.⁷. Aleksitimi ve OKB hastalarında uyku sorunları yaygındır ve uykunun atopik dermatit ile DEHB arasındaki bağlantıda önemli bir rol oynadığı görülmektedir.

Paller, 2016 yılında yayınlanan ve çocukların sağlık verilerini düzenli olarak haftada en az dört gece yeterli uyku alıp almadıklarına göre katmanlandıran bir çalışma üzerinde çalıştı. Araştırmacılar, atopik dermatitin şiddetine bağlı olarak, az uyku grubundaki çocuklarda dikkat eksikliği bozukluğu veya DEHB tanısı alma olasılığının iki ila beş kat daha yüksek olduğunu buldu.⁸.

Wan ve meslektaşları, 18 yaşın altındaki kişilerde atopik dermatit, uyku bozuklukları ve nöropsikolojik durumlar arasındaki ilişkileri araştırmak için 20 yıla yayılan 30.000'den fazla elektronik sağlık kaydını incelediler. Araştırmacılar, katılımcılara uyku bozukluğu teşhisi konulduktan sonraki beş yıl içinde DEHB, anksiyete, depresyon ve öğrenme bozuklukları teşhis oranlarını karşılaştırdılar. Temel bulgusu, atopik dermatit olmadığında uyku bozukluğuna sahip olmanın nöropsikiyatrik bozukluk geliştirme riskini 1,7 ila 2 kat artırdığıydı. Atopik dermatitli çocuklar arasında uyku bozukluklarının etkisi daha derindi ve nöropsikiyatrik bir durum tanısı alma riskinin 2,4 ila 2,7 kat daha yüksek olmasına yol açtı.

Şubat ayında yayınlanan bu sonuçlar, yetersiz uykunun atopik dermatit ile nöropsikiyatrik durumlar arasında bir aracı olabileceğine rağmen, cilt hastalığı ile uyku sorunları arasında ekstra bir etkileşim olabileceğini de öne sürüyor.⁹. Wan, "Bir şekilde atopik dermatit ile uyku bozuklukları arasında bu nöropsikiyatrik durumların daha sonraki gelişimi üzerinde bu değişiklik veya istatistiksel etkileşim var" diyor.

Wan şimdi atopik dermatit şiddetinin ve yetersiz uykunun nöropsikiyatrik teşhislere nasıl dönüşebileceğini daha yakından inceliyor. Kendisi ve meslektaşları, yürütücü işlev becerilerini, bilişi ve duygusal düzenlemeyi değerlendirerek cilt rahatsızlığı olan çocuklarda uyku bozukluklarının nörobilişselliği nasıl etkilediğini test edecek. Atopik dermatitin hangi semptomlarının nörogelişimsel tanılarda artışa yol açtığını açıklığa kavuşturmayı umuyor. "Atopik dermatitli çocuklarda tespit etme olasılığımızın daha yüksek olduğu gerçekten DEHB mi, yoksa çok kaşınıyorlar mı, kelimenin tam anlamıyla derileri kaşınıyor ve hareketsiz kalmaları onlar için zor mu?"

Thyssen, kendi kliniğinde çocukların atopik dermatit tedavisinden önce ve sonra davranışlarında büyük farklılıklar gördü. "Görüyorsunuz, nasıl hareketsiz oturamıyorlar. Siz aileleriyle konuşurken kliniğinizde duvarlara tırmanıyorlar" diyor. Cilt rahatsızlıkları yeterince tedavi edilinceye kadar ilkokul çağındaki hastalarının çoğuyla göz teması kurmakta bile zorluk çektiğini söylüyor.

Wan, atopik dermatitin mevcut nörobilişsel durumları kötüleştirip kötüleştirmediğini veya dikkatsizlik, hiperaktivite veya DEHB'nin diğer özellikleriyle karıştırılabilecek semptomlara neden olup olmadığını ayırt etmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu söylüyor. "Bu ayrıntılardan bazılarının hâlâ daha sağlam çalışmalarla gerçekten incelenmesi gerekiyor" diyor.

Atopik dermatitin, gıda alerjileri ve astımı da içeren, atopik yürüyüş adı verilen, yaygın olarak ilişkili durumların ilki olduğu biliniyor. Paller, bu ilerlemenin ardındaki biyolojik mekanizmaların tam olarak anlaşılmadığını söylüyor, ancak hepsinin tip 2 bağışıklık adı verilen inflamatuar bir yolu (vücudun tipik olarak parazitlerle savaşmak için çağırdığı bir dizi bağışıklık hücresi ve sitokin) içerdiği açıktır. Tip 2 bağışıklık, alerjilerde rol oynamasıyla ünlüdür; histamin üreten mast hücrelerini aktive ederek gözlerde kaşıntı ve burun akıntısı gibi geçici durumlara yol açar. Atopik dermatitin kronik kaşıntısına esas olarak, her ikisi de IL-4 reseptörü yoluyla sinyal veren, derideki duyusal nöronları tetikleyen IL-4 ve IL-13 gibi tip 2 immün sitokinler neden olur.

Beyinde kaşıntı

Atopik dermatiti olan kişilerin kanlarında tip 2 ile ilişkili sitokinlerin düzeyleri daha yüksek olma eğilimindedir ve bazı bilim adamları sistem çapında inflamasyonun beyni de etkileyebileceğini öne sürmüştür. Wan, "Sistemik inflamasyonda artış varsa, bu aynı zamanda nöropsikiyatrik durumların potansiyel bir etkeni olarak ortaya çıkan nöroinflamasyonu da etkileyebilir" diyor. Bu makul bir hipotez. Sonuçta beyindeki tip 2 bağışıklık yolları bilişi, öğrenmeyi ve yaralanmadan iyileşmeyi düzenlemeye yardımcı olur. Depresyon ve stresi olan kişilerin kanında bazı tip 2 sitokinlerin seviyeleri daha yüksektir ve anksiyete, tip 2 bağışıklığını güçlendirebilir.

Her ne kadar teoride noktalar birleşse de Wan, atopik dermatit ile beyin fonksiyonu arasındaki bağışıklık aracılı ilişkiye dair doğrudan kanıtların yetersiz olduğunu söylüyor. 2019'da yapılan bir çalışma¹⁰ dupilumab tedavisinin, atopik dermatitli kişilerin kanındaki tip 2 ile ilişkili çeşitli sitokinlerin düzeylerini düşürdüğünü bildirdi. Bununla birlikte, atopik dermatitli aynı grup insanda kan sitokin seviyelerini ve nöropsikiyatrik bozukluk risklerindeki değişiklikleri inceleyen hiçbir çalışma yoktur.

Öte yandan belki de inflamatuar sitokinlerin ruh hali üzerinde etki yaratması için beyne ulaşması gerekmiyor. 2017 yılında Kim liderliğindeki bir ekip, ciltteki bağışıklık ve sinir sistemleri arasındaki etkileşimlerin, sonunda beyinde kaşıntı olarak işlenen sinyaller ürettiğini açıkladı.¹¹. Kim şimdi bu yerel etkileşimlerin zihinsel sağlığı doğrudan etkilemeye yeterli olup olmadığını bilmek istiyor. Kim, yalnızca bilinçli bir farkındalığa neden olan ve depresyona ya da kaygıya yol açan kızarıklık, utanç ve kronik kaşıntıdan ziyade, kronik kaşıntının kendisinin duyusal ve omurilik nöronları aracılığıyla beyne sinyaller göndererek bir şeylerin ters gittiğini belirten sinyaller gönderebileceğini öne sürüyor.

Kronik kaşıntının periferik ve merkezi sinir sistemlerinde değişikliklere neden olabileceğine dair kanıtlar vardır. Florida'daki Miami Miller Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden dermatolog Gil Yosipovitch, bu durumun kaşıntıyı algılayan nöronların reaktivitesini ve hassasiyetini arttırdığını söylüyor. O ve diğerleri, kaşıntıyla harekete geçen beyin bölgelerinin çoğunun aynı zamanda nöropsikiyatrik durumlarda da rol oynadığını ortaya koyan beyin görüntüleme çalışmaları yaptılar.

Nature Outlooks'tan daha fazlası

Doğrudan kanıtlar hala eksik olmasına rağmen Yosipovitch, inflamatuar sinyal dizilerinin beyne dolaylı olarak, muhtemelen sinir sistemi yoluyla ulaşabildiğinden ve nöropsikolojik etkileri olan fonksiyonel ve yapısal değişikliklere katkıda bulunduğundan şüpheleniyor. Klinik deneyiminde, yüksek depresyon oranlarıyla da ilişkili olan inflamatuar cilt hastalığı (sedef hastalığı) olan birçok kişinin, monoklonal antikor ilacına başladıktan kısa bir süre sonra, yani cilt hastalıkları iyileşmeden çok önce, ruh halinde iyileşmeler yaşadığını fark etti. Secukinumab adı verilen ilaç, sitokin IL-17'yi bloke ediyor. depresyona karıştı.

Mart ayında Yosipovitch'in grubu bir çalışma yayınladı.¹² secukinumab'a başladıktan sonraki bir ay içinde sedef hastalığı olan on kişide beynin kaşıntıyla ilişkili iki bölgesinde kortikal kalınlığın azaldığını gösterdi. Buna karşılık, depresyon ve anksiyetesi olan kişilerde bu bölgelerden birinde kortikal kalınlıkta artışlar gözlemlendi. Yosipovitch, böyle bir çalışma yapılmamış olmasına rağmen, atopik dermatit için sistemik ilaç alan insanların beyinlerinde benzer değişiklikler görmenin şaşırmayacağını söylüyor.

Kim ve meslektaşları, sinir sistemi yoluyla kronik kaşıntı sinyalinin ruh halini ve bilişi etkileyebileceği fikrini daha doğrudan test etmek için hayvan modellerini kullanmaya başladılar. Kemogenetik adı verilen bir süreç kullanan araştırmacılar, kemirgenlerde kaşıntıya duyarlı beyin bölgelerindeki genleri seçici olarak etkinleştiriyor ve ardından davranış değişikliklerini izliyor. Kim ayrıca aynı süreçlerin derinin yanı sıra organlarda da işleyip işlemediğini test etmek istiyor. "Belki de kaşıntının bize öğrettiği şey, tüm dokulardaki ipuçlarını nasıl algıladığımızdır" diyor. Tüm iç organların duyu sinirleri tarafından innerve edildiğini ve bu sinirlerin ne yaptığı hakkında pek bir şey bilinmediğini söylüyor. Kim, "Ruh hali, biliş ve dikkatle ilgili diğer tüm sorunlara aracılık etmek için beyne ipuçları gönderebilecek organ fonksiyon bozukluğunun olduğu yüzlerce hastalık olabilir" diyor.

Hastalığı nöropsikolojiye bağlayan mekanizma ne olursa olsun, dermatologların ruh sağlığını akılda tutması gerekiyor. Wan, "Cilt hastalıklarını tedavi ettiğimizde, bu aslında sadece cildi tedavi etmekle ilgili değil" diyor, daha ziyade tüm kişiyi, ailesini ve yaşam kalitesini tedavi ediyoruz.