Beyin ilaçları artık bir zamanlar aşılmaz kan -beyin bariyerini geçebilir

Daiza Gordon, iki küçük erkek kardeşinin ergenlerken öldüğünü izledi. Vardı Avcı sendromuönemli bir enzim için bir genin eksik olduğu nadir, tedavi edilemez bir hastalık - ağırlıklı olarak etkileyen erkekler -. Suçluluk, en küçük kardeşini canlandırma girişimleri başarısız olduğunda kederini birleştirdi. Sadece 19 yaşındaydı.

Gordon, acımasız genetiğin ne olabileceğini keşfetmeye devam etti. Kendi üç oğlu durumla doğdu. En büyük ikisi ikinci doğum günlerini vurduğunda, semptomlar ortaya çıkmaya başladı: yüz özelliklerinin kalınlaşması, dil kaybı, işitme ve hareket ve zihinsel ve fiziksel gelişim için diğer etkiler.

Ama erkek kardeşlerine reddedilen oğulları için umut görüyor. Çocukları, beyine iduronat-2-sülfataz (IDS) adı verilen eksik enzimin yerine geçecek bir teknolojiyi test eden bir klinik araştırmaya kaydedilir. İlk sonuçlar, durumun bilişsel ve fiziksel semptomlarının bazılarında iyileşmeyi göstermektedir. Gordon'un en büyük oğulları artık sağır değiller ve koşmaya başladılar. Asla umut etmeye cesaret edemediği gelişimsel kilometre taşlarıyla tanışıyorlar. Terapiye sadece üç aylıkken başlayan iki yaşındaki çocuğu, erken semptomların hiçbirini göstermiyor. Gordon, “Onlara baktığımda gerçek bir gelecek şanslarının olduğunu anlıyorum” diyor.

Yedek kimliklerin düzenli infüzyonları son yirmi yıldır bakım standart olmuştur ve karaciğer ve böbrekler gibi önemli organları hasardan korur. Ancak yardım olmadan, büyük enzim, kanı en önemli organlardan birinden - beyinden ayıran koruyucu bariyerden geçemez.

Gordon'un çocukları için, bu yardım, kan -beyin bariyerini oluşturan sıkı bir katılan hücrelerden geçiren kimyasal bir etiket olan yenilikçi bir moleküler taşıma sisteminden gelir. Beyindeki doğal taşıma sistemlerinden yararlanan bu tür birkaç servis şimdi geliştiriliyor. Antikorlar, proteinler ve Gen terapisinde kullanılan virüsler - Bu servisler nörofarmakolojiyi devrim yaratmaya söz veriyor. Ve bu sadece için değil Nadir hastalıklar Hunter sendromu gibi, aynı zamanda kanser- Alzheimer hastalığı ve diğer yaygın beyin bozuklukları.

Boston, Massachusetts'teki Harvard Üniversitesi'ndeki WYSSS Enstitüsü Beyin Hedefleme Programı'nın baş araştırmacısı James Gorman, alan bebeklik döneminde ve büyük terapötik moleküllerin ihtiyaç duydukları yerlere nasıl ihtiyaç duyulacağını keşfetmek için çok şey kaldı. Bununla birlikte, heyecan aşikardır. “Bu alandaki her büyük şirketin beyin servisleri geliştirmek için bir programı var gibi görünüyor” diyor.

Duvara çarpmak

Beyin omurilik sıvısı denizinde koruyucu kesesinde yüzen insan beyni oldukça zorlu bir organdır. Ağır metabolik ve diğer ihtiyaçları, sıkıca paketlenmiş endotel hücreleri tabakası ile kaplı yaklaşık 650 kilometre büyük ve küçük kan damarları tarafından sağlanır. Bu astar oluşturur kan -beyin bariyeri Bu, beynin ihtiyaç duyduğu kişilere geçişe izin verirken toksik molekülleri dışarıda tutar. Oksijen ve diğer küçük, yağda çözünür moleküller basitçe yayılır. Ancak demir ve glikoz gibi bazı moleküller, endotelyal hücrelere gömülü özel taşıyıcılar gerektirir.

Farmasötik geliştiriciler genellikle beyin için ilaçları küçük ve yağda çözünür, kan-beyin bariyerinden engelsiz geçecek kadar tutmaya çalıştılar. Bazı küçük sentetik ilaçlar taşıyıcılardan yararlanır - örneğin, Parkinson hastalığı ilacı levodopa, normalde bir amino aside erişim sağlayan bir taşıyıcıya biner.

Ancak farklı bir yaklaşım için gereklidir büyük biyolojik ilaçlarprotein kümelerini parçalamak, eksik enzimlerin yerini almak ve arızalı genlerin sabitlenmesi veya değiştirilmesi gibi hastalık süreçlerini kesintiye uğratmanın yeni yollarını sunan. Bu ilaçlar kolayca geçmez.

Son dört yılda, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Amiloid proteinlerini hedefleyin Alzheimer hastalığında beyin plakları oluşturur. Bunlar, hastalığın altta yatan patolojisini ele alan ilk terapilerdir, ancak intravenöz bir dozun% 0.1'inden daha azı kan -beyin bariyerinden geçer.

İsveç'teki Nörobiyolog Dag Sehlin, “Beyne çok az antikor girerken, yüksek dozlar verilmeli - malzeme kaybı ve zaman zaman ciddi bir yan etki kaynağı” diyor.

Bu az miktarda antikorun beynin kalesine nasıl nüfuz ettiği geçen yıla kadar bir gizem olmuştu. Araştırma artık rotasının dolaylı olduğunu, bariyerin biraz daha az sıkı olduğu beyin kesesindeki kan damarlarından gelen beyin sıvısına sızdığını gösteriyor.¹.

Bu rota optimal olmaktan uzaktır. Küçük moleküller doğrudan kan -beyin bariyerini geçtiğinde, beyin hücrelerine hizmet eden en küçük kılcal damarlara akarlar. Büyük moleküller beyin omurilik sıvısına girdiğinde, onları oraya taşıyan arteriyel kan damarlarının dışına asılma eğilimindedirler, burada beynin amiloidinin birçoğunun da yerleştiği. Bu iki sorun sunar. Antikorlar beynin daha derin kısımlarına dağıtılmaz ve kan damarlarının yanında amiloid saldırabilir, bu da iltihaplanmaya ve hayatı tehdit edebilecek küçük kanamalara neden olabilir.

Bilim adamları 25 yıldan fazla bir süredir beyne daha iyi, doğrudan yollar arıyorlar, diyor İsviçre'nin Basel kentindeki farmasötik şirket Roche'de nörobilim araştırması ve geliştirme başkanlık eden Azad Bonni, “ama işler sadece gerçekten yola çıkıyor”.

En gelişmiş yaklaşım, birçok önemli enzim için gerekli olan ve protein transferrin tarafından kandan taşınan beynin demir tedarikini sağlamada yer alan sistemi kullanmaya çalışır (bkz. 'Bölünme'). Bu büyük demir taşıyan molekül, kan-beyin bariyeri boyunca kapalıdır. transferrin reseptörleri endotel hücrelerinde.

Bonni, yeterli protein mühendisliği becerileriyle, hemen hemen her terapötik biyolojik ajan, reseptörü transferrin yaptığı gibi hedefleyen moleküler bir yapıya bağlayarak bariyer yoluyla yardımcı olabilir, diyor Bonni. Yapı genellikle reseptöre bağlanmış bir antikorun küçük bir kısmını içerir.

Bonni, “Güvenli bir beyin mekiğinin nasıl yapılacağını anlamak yıllarca süren araştırma çalışmaları aldı” diyor. Araştırmacılar, transferrin reseptörünün normal fonksiyonuna müdahale etmemesini sağlamak zorundaydı; endotel hücrelerinin içine takılmayacağını; ve tepenkli terapötik ajan, hedefine ulaştığında hala çalışıyor.

Beynin Salonu Geçişi

Mekik bazlı tedaviler bir dizi beyin durumu için aktif gelişme altındadır. Gorman, “Bu ilaçları kan -beyin bariyerine sokabileceğimiz artık çok açık” diyor. “Bize bakan büyük sınır, onları farklı hastalıklar ve farklı kargolarla beyin içine girmeleri gereken yere nasıl verimli bir şekilde elde edebilecekleri.”

Bazı hastalıklar kendilerini beyin servislerine özellikle iyi ödünç verir. Hunter Sendromu ilk yararlananlardan biri oldu. Lizozomal depolama hastalıkları olarak bilinen nadir genetik durumlardan oluşan bir ailenin bir parçasıdır. Lizozomlar, bir hücrenin atık ürünlerini parçalayan enzimler (ID'ler dahil) içeren hücre altı atık işleme merkezleridir.

Hücreler genellikle transferrin reseptörünü işleme için lizozoma gönderir, diyor Gorman, “bu mükemmel - çünkü replasman enzimin olması gereken yer burasıdır”.