Gen terapisi nadir görülen cilt hastalıkları için bir dönüm noktasıdır

KaDee Troop, yedi evlatlık çocuk annesidir; bunlardan dördünde, ciltlerinin en ufak bir dokunuşta kabarmasına ve yırtılmasına neden olan nadir bir genetik bozukluk vardır. Yaralar yavaşça iyileşir (eğer iyileşirse) ve her yeniden yaralanmada cilt daha ince ve daha kırılgan hale gelir. Çoğu çocuğun hayatına umut gazlı bez ve bandajla geldi. Yani 2023'te şişeye gelene kadar.

O yıl, ABD düzenleyicileri, Birlik çocuklarını etkileyen ve bazen kelebek derisi olarak da adlandırılan bir durum olan epidermolizis büllozanın bir türü için ilk gen terapisini onayladı. Dört çocuk da jel bazlı tedaviyi ham, hassas lezyonlarına uygulamaya başladı; sonuçlar çok derindi. Yıllardır inatla iyileşmeyen yaralar kapanmaya başladı.

Gen terapisi güvenlik ağı sayesinde çocuklardan biri olan Jayne, şu anda 14 yaşında, trambolinde ters takla atacak kadar kendine güveniyor; Alex, 12 yaşında, dağ bisikletiyle kayalık patikalardan aşağı iniyor; 13 yaşındaki Ellen, yara bakımını tek başına yaparak bağımsızlığını kazandı; ve 22 yaşındaki Zack, dambıl kelepçeli tutma yerleri olan özel bir kol protezi ve bir zamanlar bu zorlanmaya dayanamayan cildinin üzerine yerleştirilmiş bir omuz askısı kullanarak ağırlık kaldırıyor. Ailesiyle birlikte Bountiful, Utah'ta yaşayan KaDee, "Her şey büyük ölçüde değişti" diyor.

Doğa Görünümü: Cilt

Bu, Birlikler ve genetik tıp alanı için bir dönüm noktasıydı. Beremagene geperpavec (B-VEC) tedavisi, kanserli olmayan bir cilt bozukluğu için onaylanan ilk gen değiştirme terapisi ve herhangi bir hastalık için evde kullanıma yönelik ilk topikal gen terapisi oldu.

Dahası, Krystal Biotech tarafından Pittsburgh, Pensilvanya'da geliştirilen B-VEC'in başarısı, gen terapisinin cilt yüzeyinde işe yarayabileceğini kanıtladı. Resesif distrofik epidermolizis bülloza (RDEB) olarak bilinen durumun bir formu için bu yıl onaylanan, deri nakilleri yoluyla uygulanan ilk gen terapisi de dahil olmak üzere diğer terapötik stratejilerin önünü açtı. Kalıtsal cilt bozukluklarının temel nedenine yönelik tamamlayıcı bir yaklaşım sunar.

Bu iki ilaç, nadir görülen genetik cilt hastalıklarının hassas tedavilerinde yeni bir dönemin başlangıcını işaret ediyor. Odak noktasını semptom yönetiminden moleküler onarıma kaydırdılar ve Askerler gibi ailelere daha iyi günlerin mümkün olduğunu düşünmeleri için neden verdiler.

Aurora'daki Colorado Üniversitesi Anschutz Tıp Kampüsü'nden dermatolog Emily Gorell, "Bahsettiğimiz bu tedavilerin hiçbiri tedavi değil" diye uyarıyor. Ağız mukozası ve gastrointestinal sistem gibi zarar görebilecek iç dokuları değil, bu hastalıkların cilt belirtilerini hedef alırlar. Maliyet ve tedaviye erişim de büyük engeller olmaya devam ediyor. Yine de Gorell, bunların uzun süredir kronik ağrı ve terapötik ihmal ile tanımlanan bir grup bozukluk için ileriye doğru atılmış büyük bir adım olduğunu vurguluyor. "Daha iyi tedaviler olmasını umuyorum" diyor ve bunlar anlamlı bir başlangıç ​​sunuyor.

İlerleme katmanları

B-VEC üzerindeki çalışmalar yaklaşık 10 yıl önce evli çift Suma ve Krish Krishnan'ın genetik cilt hastalıkları için tasarlanmış herpes simpleks virüsünü (HSV) kullanmak amacıyla Krystal'i kurmasıyla başladı.

HSV'nin en çok uçuklara neden olduğu bilinmektedir. Ancak 2015 yılında onaylanan melanom tedavisinin gösterdiği gibi, virüs tedavi edici yükleri dağıtmak üzere yeniden kullanılabilir. Dahası, bunu güçlü bağışıklık tepkilerini tetiklemeden yapıyor; bu, etkilerini sürdürmek veya artırmak için birçok kez güvenle uygulanabileceği anlamına geliyor.

Krystal'de araştırma ve geliştirme çalışmalarına liderlik eden Suma Krishnan, bunun, HSV'yi hassas ciltlere tekrar tekrar uygulanabilecek bir terapi oluşturmak için "bariz seçim" haline getirdiğini söylüyor.

B-VEC'i yaratmak için Krishnan ve ekibi, RDEB'li kişilerde eksik olan bir kolajen proteini olan COL7A1'in yapımına yönelik genetik talimatları taşıyacak virüsün kopyalanmayan bir formunu tasarladı. Artık Vyjuvek adıyla pazarlanan tedavinin güvenli olduğu kanıtlandı ve 31 kişiden oluşan bir klinik denemede kalıcı yara onarımı sağlandı; bunların tümü standart yara bakımının yanı sıra gen terapisi veya aynı büyüklükteki yaralar üzerinde plasebo aldı.

Altı ay sonra, B-VEC ile tedavi edilen yaraların üçte ikisi tamamen iyileşirken yapay jel ile tedavi edilenlerin dörtte birinden azı tamamen iyileşti.¹ — bu yılın başlarında bildirilen takip verilerine göre, bazı durumlarda iki yıl veya daha uzun süre devam eden bir fayda².

B-VEC, bir cilt hastalığına yönelik düzenleyici onay alan ilk gen terapisi olmasına rağmen, klinikte genetik onarımın gücünü gösteren ilk gen terapisi değildir. Daha 2006 yılında, İtalya'daki klinisyenler, jonksiyonel epidermolizis bülloza hastası olan 36 yaşındaki bir erkeği tedavi etmek için genetiği düzeltilmiş cilt hücrelerini kullanmışlardı.³hastalığın daha az yaygın ve sıklıkla ölümcül bir şeklidir.

Modena Üniversitesi ve İtalya'daki Reggio Emilia Üniversitesi'nden rejeneratif tıp uzmanı Michele De Luca'nın ortak liderliğindeki ekip, adamın avuçlarından deri örnekleri aldı ve hatalı parçanın sağlıklı bir kopyasını eklemek için bir virüs kullandı. KUZU3 gen (deri katmanlarını sabitlemek için gerekli) ve laboratuvarda düzeltilmiş epidermis tabakaları büyütüldü. Araştırmacılar daha sonra işlenmiş deriden yapışkan not büyüklüğündeki parçaları adamın üst bacaklarına tekrar aşıladılar. Greftler tutundu ve daha önce enfeksiyonlara ve kronik yaralara eğilimli olan alanlar üzerinde stabil, kabarcıksız bir kaplama oluşturdu.³.

Bu öncü yaklaşım, yıllar sonra kavşak hastalığı olan diğer kişilerde de tekrarlandı; Almanya'da bu hastalıktan dolayı cildinin neredeyse tamamını kaybetmiş olan yedi yaşındaki Hasan da dahil.⁴. On yıl sonra, şimdi genç olan kişi gelişiyor, cildi sağlam ve genetik düzeltmeyi taşımak üzere tasarlanmış orijinal greftlerin içerdiği kendi kendini yenileyen kök hücre havuzu sayesinde düzenli olarak yenileniyor. De Luca, "Tek bir kabarcık bile oluşmadı" diyor. "Bu muhteşem."

Kavram kanıtı niteliğindeki bu tür zaferlerle neşelenen De Luca ve meslektaşları, epidermolizis büllozanın hem eklem hem de distrofik formları için gen düzeltmeli deri greftleriyle ilgili daha büyük denemeler başlatmaya hazırlanıyorlardı. Ancak birkaç yıl önce, terapinin arkasındaki şirketin çoğunluk hissedarı ticari finansmanını geri çekti ve İtalyan sağlık yetkilileri tarafından yapılan kamu kurtarma operasyonu şu ana kadar çabayı yeniden başlatma konusunda başarısız oldu.

Bu deneyimi değerlendiren De Luca ve meslektaşları, 2022'de nadir görülen cilt hastalıklarına yönelik etkili tedavilerin bile yok olma riskiyle karşı karşıya olduğu konusunda uyardı; klinik deneylerde başarısız oldukları için değil, piyasada başarılı olamadıkları için.⁵. "Sonuçta" diye yazdılar, "en çok zarar görenler hastalardır."

Oyundaki cilt

Bu tür ticari rüzgarlar, Cleveland, Ohio'daki Abeona Therapeutics'i prademagene zamikeracel veya pz-cel adı verilen benzer bir deri grefti bazlı ürünü geliştirmekten caydırmadı. B-VEC gibi bu gen terapisi de kusurlu genin çalışan bir kopyasını sunuyor. COL7A1 RDEB'yi destekleyen gen.

Terapi, Kaliforniya'daki Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde ortaya çıktı; burada dermatolog Peter Marinkovich ve Jean Tang liderliğindeki bir ekip, genleri düzeltilmiş cilt hücrelerini kronik yaralara aşıladı ve tedavi edilen alanların çoğunun iyileştiğini ve beş yıl veya daha uzun süre bu şekilde kaldığını, ayrıca ağrı ve kaşıntıda azalma olduğunu buldu.⁶. Abeona'nın sponsor olduğu randomize bir çalışma daha sonra tedavinin yara iyileşmesi ve ağrıyı hafifletme avantajlarını doğruladı. Katılımcıların çoğu, kontrol yaralarını tedavi etmek için ikinci bir prosedürü tercih etti; yani yakındaki lezyonlar yalnızca günlük bandaj ve diğer destekleyici bakımla tedavi edilmişti.⁷. Tang, "Hastaların bunu tekrar yapmayı seçtiğini bilmek her zaman çok iyi hissettiriyor" diyor. "Çünkü bu basit bir prosedür değil."

ABD Gıda ve İlaç İdaresi pz-cel'i (Zevaskyn adıyla pazarlanmaktadır) Nisan 2025'te onayladı. Şimdi Abeona, eldivenli elin ameliyat sonrası onarımını daha iyi desteklemek için dikkatini greftlerin şeklini ve boyutunu iyileştirmeye çeviriyor; bu, yara dokusunun parmakları birbirine kaynaştırdığı RDEB'nin yaygın bir komplikasyonudur ve Zack Troop tarafından da deneyimlenmiştir. Abeona'nın CEO'su Vishwas Seshadri'ye göre bu kontraktürlerin ele alınması bireyler için en acil ihtiyaçlardan biri. “Onların istediği de bu” diyor.

Krystal ise RDEB'li kişilerde görmeyi tehdit edebilecek göz komplikasyonlarını ele alma çabalarından başlayarak, topikal gen aktarımının kullanımını derinin ötesine genişletmeyi planlıyor. 2021'de Florida'daki Miami Üniversitesi Miller Tıp Fakültesi'ndeki klinisyenler, jeli daha önce cildinde kullanmış olan RDEB'li 13 yaşındaki bir çocuğa göz damlası olarak B-VEC uyguladı. Terapi cilt yaralarının iyileşmesine yardımcı olduğu gibi, göz yüzeyindeki uzun süredir devam eden kabarcıkları ve yara izlerini de temizledi.⁸. Terapinin bu kullanımını değerlendiren daha resmi bir deneme bu yılın başlarında başladı.

İki yıl içinde, RDEB'yi tedavi eden klinisyenlerin sunabileceği çok az şey varken, ellerinde iki gen terapisi var. Şimdi yeni bir zorlukla karşı karşıyalar: Hangi seçeneğin daha fazla fayda sağlayacağını bulmak. Her iki onaylı ürünün denemelerinde yer alan Gorell, "Bunun bir kısmı ne tür yaraları iyileştirdiğinizle alakalı" diyor.

Sürtünme veya küçük travma nedeniyle tekrar tekrar açılıp kapanan tekrarlayan lezyonlar için B-VEC'in topikal jelinin, özellikle evde kullanım kolaylığı göz önüne alındığında, daha pratik bir seçenek olabileceğini söylüyor. Ancak diğer tedavilere direnç gösteren derin, iyileşmeyen yaralar için pz-cel gibi greft bazlı bir tedavi daha dayanıklı bir onarım sağlayabilir; bu da cerrahi bir prosedüre duyulan ihtiyacı haklı çıkarabilecek bir faydadır.

RDEB için başka bir gen terapisi de yakında bu karışıma katılabilir. Exton, Pensilvanya'daki Castle Creek Biosciences, genleri düzeltilmiş milyonlarca cilt hücresini açık yaralara enjekte eden bir yaklaşım geliştiriyor. Pz-cel gibi terapi de anestezi altında uygulanıyor ancak greft bazlı yöntemlerin cerrahi karmaşıklığını ortadan kaldırıyor. Dahası, pz-cel'den farklı olarak Castle Creek'in genetik olarak onarılan hücreleri dondurularak saklanabiliyor; bu da esnek, tekrarlı dozlamaya ve hatta gelecekteki yaraları önlemek için muhtemelen sağlam deriye enjeksiyon yapılmasına olanak tanıyor.

RDEB'li altı kişi üzerinde yapılan ilk testlerde Castle Creek terapisiyle tedavi edilen yaraların çoğunun birkaç ay içinde neredeyse tamamen iyileştiğini bulan Marinkovich, "Eller gibi çok fazla travmaya maruz kalabilecek alanlarda önleyici tedavi potansiyeli var" diyor. (Marinkovich, B-VEC ve pz-cel için de denemelere öncülük etti.)

Ayrıca gen terapisi stratejilerinin, tek gen mutasyonlarından kaynaklanan ve zayıflatıcı, yaşamı sınırlayan cilt hasarına neden olan iktiyoz gibi diğer kalıtsal cilt hastalıklarına uyarlanma potansiyeli de mevcut. Örneğin Krystal, HSV platformunu, lameller iktiyozun (lamel iktiyoz) en yaygın nedenini tedavi etmek için uyarlıyor. TGM1 gen.

İlk testlerde, Krystal terapisi ciltte fonksiyonel protein ifadesinin onarılmasına ve gözle görülür pullanmanın azalmasına yardımcı oldu. Ancak iktiyoz, bir kişinin cildinin neredeyse tamamını etkiliyor ve bu kadar geniş bir yüzey alanını tedavi etmek, fiyat ve güvenlik açısından zorluklar yaratıyor, diyor Chicago, Illinois'deki Northwestern Feinberg Tıp Fakültesi'nden klinik testlere liderlik eden pediatrik dermatolog Amy Paller.

Bu nedenle, vücudun yağlı bölgelerinde siğil benzeri lekelerle işaretlenen Darier hastalığı veya boyun çevresindeki deri kıvrımlarını etkileyen kabarcıklı bir hastalık olan Hailey-Hailey hastalığı gibi daha lokalize cilt tutulumu olan hastalıklarda topikal gen tedavileri için daha büyük potansiyel görüyor. Mayıs ayında Araştırmacı Dermatoloji Derneği'nin yıllık toplantısında sunulan klinik öncesi veriler, stratejinin her durum için hem kültürlenmiş hücrelerde hem de fare derisi modellerinde etkili olduğunu ileri sürüyor.

Kalıcı bir düzeltmeye doğru

Gen terapileri giderek artan sayıda kalıtsal cilt bozukluklarına yol açtıkça, rahatsızlıkları gidermekten daha fazlasını sağlayabilir, aynı zamanda yaşamları da uzatabilir.

RDEB'deki uzun vadeli riskleri göz önünde bulundurun. Şu ana kadar bu duruma sahip çok az kişi 40 yaşını geçtikten sonra hayatta kaldı. Ölümün önde gelen nedeni, genellikle kronik hasar ve iltihaplanma bölgelerinde ortaya çıkan, skuamöz hücreli karsinom adı verilen, hızla yayılan, tedavisi zor bir cilt kanseridir. Araştırmacılar, gen bazlı tedavilerle cildi daha erken ve daha tutarlı bir şekilde iyileştirerek yalnızca yaşam kalitesini artırmayı değil, aynı zamanda insanların daha uzun yaşamasına da yardımcı olmayı umuyor.

Yine de en gelişmiş topikal, enjeksiyonlu veya greft bazlı tedaviler bile kalıcı bir çözüm sağlayamıyor. Tedavi edilen dokulardaki eksik proteinleri geri kazandırırlar ve hatta bazıları genleri düzeltilmiş kök hücreleri geride bırakırlar, ancak bu faydalar, dahili semptomlar veya sistemik hastalıklar için fazla bir rahatlama sağlamadan, tedavi edilen alanlarla sınırlı kalır. “Doğrudan canlı Londra'daki Great Ormond Street Hastanesi'nden gen terapisi uzmanı Waseem Qasim, "Eğer uzun ömürlü deri kökü popülasyonlarını düzeltme verimliliği elde edilebilirse, cilde yönelik yaklaşımlar nihai cevap olacaktır" diyor.

Ancak bu tür derin ve kalıcı düzeltmeleri gerçekleştirecek dağıtım araçları olmadığından Stanford'daki araştırmacılar geçici bir çözüm arayışına girdiler. Geçen yıl, epidermolizis büllozalı insanlar için doku replasmanları oluşturmak amacıyla uyarılmış pluripotent kök (iPS) hücre teknolojisinin sınırsız potansiyelini CRISPR gen düzenlemenin hassasiyetiyle birleştiren bir platform tanımladılar.⁹.

Nature Outlooks'tan daha fazlası

Dermatolog ve ortak yazar Anthony Oro, "iPS hücre teknolojisinin avantajı, onu ölçeklendirebilmenizdir" diyor. Bu şekilde oluşturulan deri greftlerinin teorik olarak "tüm vücudu birden çok kez kaplayabileceğini" söylüyor. Ağız ve yemek borusu gibi diğer mukozal yüzeylere de nakledilmek üzere genleri düzeltilmiş doku kompozitleri yetiştirmek mümkün olmalıdır. "Bu programlanabilir bir doku yenileme platformudur" diyor. Hayvan modellerinde çalışan araştırmacılar şu ana kadar her biri farklı hastaya özel iPS hücrelerinden türetilen dört tip mühendislik grefti test etti. Yayınlanmamış çalışmalarında, uzun vadeli iyileşmeyi teşvik etmek için tasarlanmış örümcek ağı benzeri bir nanofiber matris içindeki hücreleri püskürten bir cihaz kullanarak hücrelerini fare derisine başarılı bir şekilde aktardılar. Oro, ekibinin insanlar üzerinde deneme başlatılması konusunda düzenleyici makamlarla görüştüğünü söyledi. "Kliniğe yaklaşıyor" diyor.

Kök hücrenin yeniden programlanmasını bir kenara bırakırsak, bu alandaki diğer kişiler, viral gen eklenmesiyle mümkün olandan daha hedefe yönelik genetik düzeltme elde etmeyi umarak genom düzenleme teknolojilerine yöneliyorlar. Yeni Zelanda'daki Auckland Üniversitesi'nden epidermolizis büllozanın farklı formlarına yönelik gen düzenleme stratejileri geliştiren moleküler biyolog Hilary Sheppard, "Daha ucuz, daha çok yönlü ve daha hassas olacak" diyor.

Bir genin sağlıklı kopyalarını rastgele eklemek ve mevcut bozuk olanlara dokunmadan bırakmak için virüs kullanan pz-cel ve diğer gen terapilerinden farklı olarak, CRISPR gibi gen düzenleme araçları, bilim adamlarının bir kişinin DNA'sındaki mutasyonları tam olarak onarmasına yardımcı olur. Bu yaklaşım, geleneksel gen değiştirme stratejilerinin sonuçlarına göre potansiyel olarak daha az hedef dışı etkiyle daha kontrollü ve fizyolojik olarak uygun gen ekspresyonu seviyeleri sağlar.

Cilt hastalıklarına yönelik gen terapisi, üretimin arttırılmasından erişime ve uygun maliyete kadar hala zorlu engellerle karşı karşıyadır. Bilim karmaşıktır. Ekonomi zor. Ancak B-VEC ve pz-cel, hassas cildin güçlendirilebileceğini ve nadir görülen bozuklukların da göz ardı edilmemesi gerektiğini kanıtladı. Bilim sürekli bağlılıkla buluştuğunda ve vücut yüzeyi daha derin biyolojik onarım için bir platform haline geldiğinde nelerin mümkün olduğuna dair bir fikir veriyorlar.

Birlikler gibi aileler için gen terapisinin vaadi artık soyut bir fikir değil. İyileşen ciltte ve yeniden kazanılan çocukluklarda görülebilir; bu, henüz kalıcı olmasa bile neyin mümkün olduğunun bir kanıtıdır. Bu bir tedavi değil ama bir başlangıç.

KaDee, "Gelecek için sahip olduğumuz her şey, şu anda yaptıklarımızdan faydalanacak" diyor. "Belki yarın bir şeyin ortaya çıkıp çocuklarımın hayatını kurtaracağı gün olur."