Bu Doğa Görünümü editoryal olarak bağımsızdır, finansal destekle üretilir Avadel.
Miranda hayatında uykusuzluk olmadığı bir zamanı hatırlayamaz. Soyadının saklanmasını isteyen 23 yaşındaki çocuk, çocukken uykuyla mücadele etmeye başladı. Yaşlandıkça, daha da kötüleşti. Her gece “sayısız ilaç” alıyor, ancak genellikle sabahın erken saatlerine kadar uykuya dalamıyor. “Günün yarısına kadar kalkamıyorum ve işlevsel olamıyorum” diyor. Derslere katılamadığı için üniversiteden ayrılmak zorunda kaldı ve bir işi tutamıyor. Uykusuzluğu, migrenler ve ağrı durumu fibromiyaljisi de dahil olmak üzere diğer tıbbi durumları da şiddetlendirir. “Çok zayıflatıcı” diyor. “Her şeyi etkiler.”
Amerika Birleşik Devletleri’nde, yetişkinlerin yaklaşık% 12’sine kronik uykusuzluk teşhisi konuldu – bir kişi en az üç ay boyunca haftada üç geceden fazla uyumak için mücadele ettiğinde ve sonuç olarak gündüz sıkıntısı yaşıyor. Araştırmalar, dünya çapında rakamın%10-30 olduğunu göstermektedir. Ayrıca genellikle kronik ağrı, depresyon ve anksiyete dahil olmak üzere diğer durumlarla birlikte meydana gelir ve kısır bir döngü oluşturur.
Bilim Gazeteciliğini Destekleme Üzerine
Bu makalenin tadını çıkarıyorsanız, ödüllü gazeteciliğimizi desteklemeyi düşünün abone olma. Bir abonelik satın alarak, bugün dünyamızı şekillendiren keşifler ve fikirler hakkında etkili hikayelerin geleceğini sağlamaya yardımcı oluyorsunuz.
Neyse ki Miranda ve kronik uykusuzluğu olan milyonlarca kişi için yeni tedaviler geliyor. Mevcut ilaçlardan farklı bir beyin yolundan uykuyu indükleyen bir farmasötik sınıfının ortaya çıkması hoş bir gelişmedir ve esrardaki moleküller ve uykuyu teşvik etmek için özel tıbbi cihazlar da uyku yardımcıları olarak potansiyel göstermektedir. Yakında, uyku ile mücadele edenler yardımcı olacak bir dizi yeni seçenek olabilir.
Kusurlu çözümler
Uykusuzluk için bilişsel davranışsal tedavi (CBT-I) genellikle önerilen ilk tedavidir. Bu uzmanlaşmış konuşma terapisi, sağlıklı uyku davranışları oluşturmaya ve uykuya müdahale edebilecek düşünceleri ele almaya odaklanır. Ancak CBT-I, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki tüm sağlık sigortası planları kapsamında değildir. Birleşik Krallık ve Avrupa’nın bazı bölgelerinde, halk sağlığı sistemleri genellikle bunu sağlar, ancak bekleme süreleri uzun olabilir. Bunun nedeni, San Francisco, California Üniversitesi’nde bir psikiyatrist olan Andrew Krystal, dünyanın dört bir yanında terapistlerin sınırlı bir şekilde kullanılabilirliği olduğunu söylüyor. “Yeni insanları işe almaya devam ediyoruz, ancak hemen hemen programları tamamen dolduruldu ve bekleme listesi bir yıl.”
CBT-Ben de herkes için çalışmıyor. Miranda bunu denedi ve on yılı aşkın bir süredir sınırlı bir başarı ile geleneksel konuşma terapisi aldı. “Sadece çok yardımcı oluyor” diyor.
Krystal, farmakolojik müdahalelerin bir sonraki savunma hattı olduğunu söylüyor. Benzodiazepinler ve zolpidem (Ambien) içeren Z-Trugs adı verilen bir ilaç sınıfı, en çok reçete edilen uykusuzluk ilaçları arasındadır. Bu yatıştırıcı hipnotikler, nörotransmitter GABA’nın etkilerini arttırır, böylece beyin aktivitesini azaltır. Ayrıca kaygıyı azaltırlar. Ancak bir akşamdan kalma etkisi yaratabilir ve yaşlı insanlarda düşme riskini artırabilirler. Bu ilaçlar da kötüye kullanım potansiyeline sahiptir ve bağımlılığa neden olabilir. Bazı çalışmalar, Z-Trugs ve benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı ile ölüm riski artan bir ilişki bile bulmuştur.
Miranda Ambien’i denedi, ancak hızla kimyasal olarak bağımlı hale geldiğini söylüyor. Sonunda kendini sütten kesti ve benzodiazepinlere geçti, ancak onlara bir tolerans geliştirmeye başladı – bir zamanlar dozajını kesmeye çalıştıktan sonra hastanede yoksunluk semptomları ile yaralandı. “Onlar korkunç ilaçlar” diyor. Ama onlarsız uyuyamaz. Her gece, şimdi iki benzodiazepin ve bazen uykusuzluk için etiket dışı verilen antikonvülsan bir ilaç olan Gabapentin alıyor.
Doktorlar, depresyon için onaylanan trazodon da dahil olmak üzere uykusuzluk için başka etiket dışı reçeteler sağlar. Antihistaminler gibi tezgah üstü ürünler de uykusuzluk için kullanılır. Bununla birlikte, hiçbiri ideal değildir, çünkü Kaliforniya’daki Stanford Üniversitesi uyku tıbbi araştırmacısı Emmanuel Mignot, uyku yardımcıları olarak değerlendirilmemiştir.
Miranda bu ürünlerin çoğuyla deneyime sahiptir. Çocukken kronik uykusuzluk ilk geliştirdiğinde, çocuk doktoru Amerika Birleşik Devletleri’nde reçete olmadan mevcut olan melatonin önerdi. Uykuya dalmasına yardımcı oldu, ama onu uykuda tutmadı. Genç yıllarında, farklı nörologlar etiket dışı antidepresanlar ve trazodon ve mirtazapin de dahil olmak üzere diğer ruh hali ilaçlarını reçete ettiler. Ama “haksız” yan etkiler olarak adlandırdığı şeyle geldiler: gün boyunca sürekli endişeli ve bitkin hissetti ve hafızası “inanılmaz derecede sis” haline geldi.
Engelleme uyanıklığı
Mignot, uyku döngülerini etkileyen kronik bir bozukluk olan narkolepsi inceliyordu ve uykusuzluğu tedavi etmenin en son araçlarına doğru yol açmasına yardımcı olduğunda, insanların aniden uykuya dalmasına neden oldu. Narkolepsi olan köpeklerin, nörotransmitter orexin tarafından kullanılan iki reseptörden birini etkileyen genetik bir mutasyona sahip olduğunu keşfetti, bunun birincil rolü başlangıçta iştahın düzenlenmesi olduğu düşünülüyor. Mignot daha sonra narkolepsi olan kişilerin orexin eksik olduğunu ve kimyasalın ana işini doğruladığını buldu: uyanıklığı teşvik ediyor. Orexinin reseptörlerine bağlanmasını önlemek için ilaçlar geliştirilebiliyorsa, Mignot, uykusuzluğu olan insanlar “bir gece boyunca narkoleptik” olur.
2007 yılında, farmasötik firma Actelion’daki araştırmacılar (bir kısmı şu anda İsviçre’deki Idorsia ilaçlarıdır), Orexin’in iki reseptörünün sıçanlarda, köpeklerde ve insanlarda uykuya neden olduğunu gösterdi. 2014 yılında biyofarmasötik şirket Merck, ilk çift oreksin reseptör antagonisti (DORA) ilacı Suvorexant (Belsomra) için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı aldı. 2019 yılında, başka bir Dora ilacı – Lemborexant (Dayvigo) – onaylandı ve 2022’de Daridorexant (QViviq) izledi.
Beynin her yerinde aktiviteyi inhibe eden benzodiazepinler ve Z-ilaçlarla karşılaştırıldığında, Dora ilaçları sadece orexinler tarafından aktive edilen nöronları etkiler (bkz. ‘Bloketleme’). New Jersey, Rahway’deki Merck’te sinirbilim klinik araştırmalarına başkanlık eden nörolog Joe Herring, “Bunun güzelliği, uyanıklığın uyarılmasını engellemekten başka bir şey yapmıyor” diyor. “Uykuyu teşvik etmenin fizyolojik olarak daha iyi bir yolu.”
Alisdair Macdonald/Doğa
Daridorexant’ı üreten Idorsia baş tıbbi memuru Antonio Olivieri, Daridorexant gündüz işleyiş hakkında verilerin mevcut olduğu tek Dora ilacı olduğunu söylüyor. Klinik çalışmalarda Idorsia, plasebo verilenlerle karşılaştırıldığında, Daridorexant alan kişilerin ertesi gün gündüz uykusuzluk semptomlarında önemli gelişmeler yaşadığını gösterdi. FDA’nın onay veritabanında bildirilen veriler, Daridorexant’ın üç Dora ilacının en düşük yorgunluğuna ve uyuşukluk skorlarına sahip olduğunu, muhtemelen vücudu en hızlı bıraktığını göstermektedir.
Şimdiye kadar, Dora ilaçlarının bire bir karşılaştırması yapılmadı. Pennsylvania’daki Pittsburgh Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde uyku bilimcisi Daniel Buysse, “İdeal olarak, bu ilaçların birbirleriyle nasıl karşılaştırıldığına dair doğrudan kanıtınız olacak” diyor. “Ama nadiren bu kanıtlarımız var, bunun yerine dolaylı karşılaştırmalar yapmanıza izin veren istatistiksel tekniklere güvenmeliyiz.” Dora ilaçlarının uykusuzluk için eski tedavilerle nasıl karşılaştırıldığını kesin olarak söylemek zordur, ancak Buysse, uyuşturucu kayıt denemelerinin, DORA ilaçlarının benzodiazepinler ve Z-ilaçlara kıyasla daha az olumsuz bilişsel veya akşamdan kalma etkisine sahip olduğunu ve daha az bağımlılık ve kötüye kullanım potansiyeli olduğunu gösterdiğini söylüyor. Avrupa Uykusuzluk Kılavuzu 2023, Daridorexant’ı CBT-I’den sonra bir sonraki önerilen uykusuzluk tedavisi olarak yerleştirdi.
Dora ilaçlarının ana dezavantajı, Buysse, tıbbi değil finansal olduğunu söylüyor: Yüksek maliyet onları birçok insanın erişemeyeceği halde tutar onlardan kim yararlanabilir. Buysse, “Bu ilaçları reçete etmek istediğim birçok hasta var, ancak bu ilaçlardan birini alabilmeleri için, istek dikkate alınmadan önce diğer birkaç ilacın denemelerinden geçmemiz gerektiğine biliyorum” diyor. Dora ilaçları da sadece birkaç ülkede mevcuttur.
Uzun uykusuzluk geçmişi göz önüne alındığında, Miranda’ya Suvorexant için bir reçete verildi. Psikiyatristi ilacı yaklaşık bir yıl önce ona tavsiye etti. “Bir anti-beakiness ilacının uyku yanlısı bir ilaçtan farklı olacağına gerçekten şüpheliydim” diyor. Ancak farkı çabucak hissetti ve şimdi ilacı “bir kurtarıcı” olarak görmeye geldi. İlaç olmadan, “Muhtemelen benden çok daha yüksek bir benzodiazepin dozunda olurdum” diyor. Suvorexant dozunun artmaya devam edebileceğini umuyor, böylece diğer ilaçlarından bazıları azaltılabilir.
Kullanılabilirliği genişletme
Orexin sistemini hedefleyen diğer ilaçlar klinik boru hattındadır. Örneğin Seltorexant, hem majör depresif bozukluğu hem de uykusuzluğa sahip insanlar için ABD ilaç firması Johnson & Johnson tarafından geliştirilmektedir. Depresyonlu insanların yaklaşık% 70’inin uykusuzluk vardır, bu nedenle her iki bozukluğu tedavi eden bir ilaca sahip olmak “önemli bir boşluğu doldurma potansiyeline sahiptir” diyor. Bir Faz III çalışmasında, ilacı alan katılımcılar, hem uyku hem de depresif belirtilerde anlamlı bir iyileşme yaşadı, katılımcıların daha iyi uyku almasından bağımsız görünen bir antidepresan etkisi. Seltorexant’ın antidepresan etkisi olabilir, çünkü iki tür oreksin reseptöründen sadece birini bloke etmek için tasarlanmıştır, Krystal eklerken, diğer Dora ilaçları her iki reseptör tipini bloke eder.
Zaten onaylanmış DORA ilaçlarının araştırmaları da diğer popülasyonlara genişliyor. Merck, uykusuzluk olan kişilerde araştırmacı liderliğindeki Suvorexant çalışmalarına, depresyon veya madde kullanımı bozukluklarına sponsor oldu ve Idorsia, Daridorexant’ın uykusuzluk ve diğer koşullara sahip alt gruplarında güvenliği ve etkinliğine ilişkin çalışmalara sponsor oluyor.
2020’de Suvorexant, Alzheimer hastalığı olan kişilerde uyku bozukluklarını tedavi etmek için onaylanan ilk ilaç oldu. Uykusuzluk genellikle Alzheimer ile birlikte bir öncüdür ve birlikte korunmaktadır ve hastalık Durumu olan insanlarda farklı şekilde tezahür et. Uykusuzluğu olan yaşlı insanları hem uykusuzluk hem de Alzheimer’larla karşılaştıran bir çalışmada, her iki durumu olan her iki durumu da, derin uykuda harcanan daha az zaman da dahil olmak üzere uyku düzenlerinde bir takım ekstra değişiklikler vardı-bazen yavaş dalga uykusu olarak adlandırılır, çünkü bu aralıklar sırasında beynin elektriksel aktivitesinin paternini tanımlar. Alzheimer’lı insanlarda uyku problemleri de bu bireylerin beynindeki toksik maddelerin artmasında nedensel bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Ön veriler, Suvorexant’ın toksik beyin proteinlerini azaltmaya yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Bulganın 2026’da beklendiği bir takip çalışmasının sonuçları.
Yabani otlarda
Uykusuzluk, ilaç esrarının tıbbi kullanımı için en yaygın koşullar arasındadır. Örneğin Miranda, her gece farmasötik rejimini, bitkinin 100 artı kannabinoidlerinden birkaçını içeren bir esrar tentürü ile destekler (esrar kullanımının yasal olduğu bir durumda yaşıyor). “Kesinlikle uyku ilaç arsenalimde kilit bir oyuncu” diyor.
Yine de, bilimsel olarak, hangi kannabinoidlerin – varsa – uykuyu teşvik ettiği ve güvenli ve etkili bir dozun ne olduğu hakkında çok az şey bilinmektedir. Avustralya’da Sydney Üniversitesi’nde Lambert Cannabinoid Terapeutics girişimi direktörü Iain McGregor, “Dünyanın dört bir yanındaki on milyonlarca insan muhtemelen uykusuzluk için kannabinoidler kullanıyor, ancak bunu destekleyecek çok az kaliteli kanıtımız var” diyor.
McGregor, psikoaktif bileşen tetrahidrokannabinol (THC) oksitlenmesi olarak esrarda gelişen bir molekül olan kannabinolü (CBN) araştırıyor. Grubu, CBN’nin sıçanlarda uykuyu zolpidem ile benzer bir dereceye kadar arttırdığını, ancak ilacın hızlı göz hareketli uykusunu bastırmanın bilinen olumsuz yan etkisi olmadan bildirdi. Uykusuzluk bozukluğu olan 20 kişiyle tek gecelik bir denemenin yayınlanmamış verileri, insanların plasebo alanlara kıyasla 300 miligram CBN aldıktan sonra 7 dakika daha hızlı uykuya daldığını göstermektedir; Katılımcılar ayrıca uyku ve ruh halindeki öznel gelişmeler bildirdiler. Sydney’deki Woolcock Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nde bir uyku araştırmacısı olan Camilla Hoyos, 7 dakika “çok fazla gelmiyor”, benzodiazepinlerin ve Z-Trug’ların tipik olarak başardığı şeyle eşit. McGregor, Hoyos ve meslektaşları, uykusuzluğu olan kişilerin evde altı hafta boyunca CBN veya plasebo aldığı büyük, toplum temelli bir duruşma ile takip etmeyi hedefliyorlar.
Kannabidiol (CBD) ve THC’ye gelince-en iyi bilinen kannabinoidler-uykusuzluğa karşı etkinlik beklentileri, en azından şimdiye kadar denemelerde kullanılan dozlar için şüphelidir. Birkaç küçük çalışma, CBD almaktan bir uyku yararı bulamamıştır. Bir deneyde araştırmacılar, 10 miligram THC ve 200 miligram CBD alan bir çalışmada katılımcıların, bir plasebo aldıklarına kıyasla 25 dakika daha az uyuduklarını gözlemlediler. McGregor, önemli bir gelişme bulamadığı için, şirket destekli diğer bazı düşük doz CBD denemelerinin yayınlanmadığını da sözlerine ekledi. “Sonraki bir başarısızlık oldu” diyor.
Insomnia’nın yeni sınırları
Daha etkili uykusuzluk tedavileri arayışı diğer alemlerde de devam etmektedir. Bazı araştırma grupları, yeni ilaç sınıflarına yol açabileceğini umdukları farklı reseptörleri deniyorlar. Örneğin, Montreal, Kanada’daki McGill Üniversitesi’nde klinik psikiyatrist ve araştırma nörobilimci olan Gabriella Gobbi, beynin iki melatonin reseptöründen birine ev sahipliği yaptı,2. “Herhangi bir bağımlılık yükümlülüğü olmadan ve özellikle çocuklarda ve yaşlı insanlarda kullanım için daha az yan etkisi olmayan alternatif bir mekanizma bulmak istiyoruz” diyor. Ekibin MT’ye bağlanan bir molekül2 Sıçanların derin uykuya harcadığı süreyi%30 artırdı. Gobbi, önümüzdeki iki ila üç yıl içinde klinik araştırmalar başlatmayı hedefliyor.
ABD Gaziler İşleri Departmanı ve Ohio’daki Cleveland Clinic dahil birkaç şirket ve sağlık sistemleri, CBT-I’i teslim etmek için dijital platformlar da oluşturdu veya geliştirdi. Bu uygulamalar, kullanıcıları semptomlarına göre uyarlanmış rejimlerden geçirir. Örneğin Stickiorx, iki düzineden fazla klinik çalışmada değerlendirilen ve%76 kadar yüksek etkinlik gösteren 90 günlük bir dijital programdır. Bu, insanların daha hızlı uykuya dalmasına, gece boyunca daha iyi uyumalarına ve ertesi gün daha iyi hissetmesine yardımcı olmayı içerir. Ağustos 2024’te, San Francisco, California’da Big Health tarafından geliştirilen program FDA izni aldı. Şahsen ve elektronik olarak verilen CBT-I karşılaştıran 15 çalışmanın 2024 meta-analizi, iki yaklaşımın eşit derecede etkili olduğu sonucuna varmıştır.
Krystal, doktorlar arasında alımın şimdiye kadar yavaş olduğunu söylüyor. Ancak uygulayıcılar yakaladıktan sonra, “İlk durağınız olarak dijital bakıma sahip olduğunuz bir dünya hayal edebiliyorum ve eğer başarılı değilse, bir terapist görüyorsunuz.”
Bazı çalışmalar, uykusuzluğun uyku sırasında yüksek düzeyde altta yatan beyin aktivitesinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. Kuzey Carolina’daki Wake Forest Tıp Okulu’nda bir psikiyatrist olan Ruth Benca, bu, bu etkinliğin azaltılmasının uykusuzluğu tedavi edip edemeyeceği sorusunu gündeme getiriyor. Şirketler ve akademik araştırma grupları, beyindeki yavaş dalga aktivitesini arttırmak için işitsel tonlar veya hafif elektriksel stimülasyon kullanan giyilebilir cihazlarla bu öneriyi test etmeye başlamaktadır. Bazı cihazlar zaten piyasada ve kanıtlar derin uyku süresini artırabileceklerini gösteriyor. Örneğin, geçen Haziran ayında, Massachusetts, Cambridge’deki Elemd Technologies’deki araştırmacılar, bir kafa bandında üretilen belirli beyin dalgası ritimleriyle senkronize edilen işitsel uyaranların, genellikle 30 dakikadan fazla mücadele eden kişilerin o zaman ortalama 10.5 dakika sonra uykuya dalmasına izin verdiğini doğruladı.
Önümüzdeki yıllarda, Benca’ya göre, araştırmacılar, bir bireyin özel demografik özelliklerine, genetiklerine ve eş-morbiditelerine dayanan kişiselleştirilmiş tedavileri önerebilmeleri için uykusuzluğun nedenleri ve tedavileri hakkında yeterince öğrenmeyi umuyorlar. Bunlar insanların çalıştığı sınırlar.
Güvenli ve etkili bir yardım bulmak için mücadele eden bir ömür boyu sonra bile Miranda, uykusuzluk için daha iyi tedavilerin ufukta olduğu umudunu açıkladığını söylüyor. “Sonsuza dek bu ilaçlarda olamam” diyor. “Hayatımdan yıllar alacaklar.”
News
