Sedef hastalığı tedavisi dokunma mesafesinde olabilir

Orta ila şiddetli sedef hastalığı olan kişiler için, son 10-15 yılda uygulamaya konulan, hedefe yönelik antikor bazlı tedaviler hayat değiştirmiştir. Vücudun çeşitli kısımlarını kaplayan iltihaplı cilt sıklıkla tamamen iyileşir. İsviçre’deki Lozan Üniversite Hastanesi’nde klinik dermatolog ve sedef hastalığı araştırmacısı Curdin Conrad, “Bu tedavilere yanıt vermeyen birini bulmak zor” diyor.

Doğa Görünümü: Cilt

Ancak hastalığa neden olan inflamatuar molekülleri seçici olarak ortadan kaldıran bu antikor tedavilerinin büyük bir dezavantajı var: ömür boyu kullanılmaları gerekiyor. Tedavi durdurulursa hastalık yeniden ortaya çıkar.

En azından genellikle olan budur. Sedef hastalığı olan bazı kişiler antikor tedavisini almayı bırakabilir ve hastalık tekrarlamayabilir. Conrad, antikor ilacını alan hastalarından birinin diş ameliyatına hazırlık amacıyla tedaviye ara vermek zorunda kaldığını ve “altı yıl sonra hâlâ tamamen hastalıksız olduğunu, tek bir lezyon bile olmadığını” söylüyor.

Büyük klinik araştırmalar bu fenomeni test ettikçe ve araştırmacılar sedef hastalığının altında yatan moleküler mekanizmaları daha da açığa çıkardıkça, bu hastalığa yönelik yeni tedavilerin çok daha dayanıklı olabileceğine dair heyecan artıyor.

Kademeli biyokimya

Sedef hastalığı dünya çapında en az 100 milyon insanı etkiliyor ve şu anda tedavisinin olmadığı kabul ediliyor.¹. Bu kronik bulaşıcı olmayan hastalığın en görünür semptomu, aşırı aktif bağışıklık hücreleri tarafından kolonize edilen, plak adı verilen ağrılı, iltihaplı cilt lezyonlarının varlığıdır. Ancak sedef hastalığının iltihabi hasarı daha da derinleşiyor. Sedef hastalığı olan kişilerde kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve artrit gelişme riski yüksektir. Yaşam kalitesinin bozulması ve damgalanma ruh sağlığına zarar verebilir.

Hastalığın bu ilk aşamasını inceleyen Avustralya’nın Clayton kentindeki Monash Üniversitesi’nden Asolina Braun, etkilenen ciltteki bağışıklık hücrelerinin aşırı aktivasyonunu başlatan biyomoleküler tetikleyicinin bir sır olarak kaldığını söylüyor. “O anı en başta yakalamak zor, bu yüzden onu neyin başlattığını hâlâ bilmiyoruz” diyor. Ancak psoriatik ve sağlıklı cildi karşılaştırdığımızda, bu duruma yol açan inflamatuar sinyal molekülleri veya sitokinlerin dizisi hakkında net bir resim ortaya çıktı. Ve Braun umut verici bir şekilde şöyle diyor: “Artık bu sitokin akışını nasıl kontrol edeceğimizi biliyoruz”.

Antikor tedavileri üç temel sitokinden birini hedef alır: tümör nekroz faktörü a (TNF-a); interlökin 17 (IL-17); veya interlökin 23 (IL-23). Bunlardan herhangi birinin engellenmesi, etkilenen ciltteki iltihabı kapatır. Sedef hastalığına yönelik önde gelen antikor tedavileri arasında, IL-17’yi hedef alan, Basel, İsviçre’de Novartis tarafından üretilen secukinumab ve IL-23’ü hedefleyen, New Brunswick, New Jersey’de bulunan Johnson & Johnson tarafından üretilen guselkumab yer almaktadır.

Yargılanıyor

Sedef hastalığına karşı antikor tedavileri güvenli ve etkili olmasına rağmen, bağışıklık sistemi düzenleyicilerini ömür boyu kullanmak endişe yaratmaktadır. Stockholm’deki Karolinska Enstitüsü’nde klinisyen ve sedef hastalığı araştırmacısı olan Liv Eidsmo, bu ilaçların uzun süreli kullanımının “kişinin bağışıklık dengesini sistematik olarak değiştirdiğini” söylüyor. Örneğin, TNF-α’nın bloke edilmesi melanom dışı deri tümörlerinin riskini artırabilir ve IL-17’nin bloke edilmesi inflamatuar bağırsak hastalığını tetikleyebilir. Eidsmo, “Yine de tedaviyi durduramıyoruz, bu yüzden sıkışıp kaldık” diyor.

Bu tuzaktan kurtulmanın bir yolunu bulmak için araştırmacılar, tedaviyi bıraktıktan sonra aylar hatta yıllar boyunca durumu tekrarlamayan sedef hastalığı olan kişilerin %10-20’sini inceliyorlar. Bir denemede araştırmacılar, orta ila şiddetli sedef hastalığı olan kişilere bir yıl boyunca secukinumab verdi, ardından tedaviyi durdurdu ve durumlarının ne kadar hızlı tekrarladığını izledi.². Nüksetme süresindeki temel faktör, hastalığın başlangıcından ne kadar kısa süre sonra tedaviye başladıklarıydı. Conrad, “Hastalık süresi kısa olan ve başlangıçtan itibaren bir yıl içinde tedaviye başlanan hastalar uzun süre nüksetme olmadan kaldı” diyor. Tedaviye başlamak için daha uzun süre bekleyenlerin hastalığın tekrarlamadan kalma ihtimali yavaş yavaş azaldı. Tedaviye başlamadan önce beş yıl veya daha fazla hastalık geçmişi olan kişilerde hızlı nüksler görüldü.

Sonuçlar, antikor tedavisinin yeterince erken verilmesi durumunda ömür boyu tedaviden kaçınılabileceğini gösteriyor. Conrad şöyle diyor: “Artık biliyoruz ki, hastalığı değiştirmek için bir fırsat penceremiz var, burada hastayı tedavi edip remisyona sokabiliriz – daha sonra potansiyel olarak onları tedaviden tamamen vazgeçirebiliriz”.

Conrad ve Eidsmo, erken müdahaleyi ve ardından tedavinin kesilmesini test etmek için tasarlanan ilk sedef hastalığı deneyinde yer alıyor. STEPIN çalışması, sedef hastalığı geliştikten sonraki 12 ay içinde şiddetli hale gelen kişilerde bir yıllık secukinumab tedavisinden sonraki sonuçları izledi.

İlk yılın sonunda tedavi gören kişilerin %90’ından fazlasında hastalık şiddetinde ve yayılımında %90 veya daha fazla azalma görüldü³. Daha sonra tedavi geri çekildi; ikinci yılın sonuçlarının bu yılın sonundan önce belli olması bekleniyor. Önemli sayıda insan hastalıksız kalırsa, bu tedavinin uygulanmasında büyük sonuçlar doğurabilir. Eidsmo, “Erken tedavi daha az hastalık yüküyle sonuçlanırsa o zaman gidilecek yol bu olabilir” diyor.

Bu arada GUIDE çalışması, guselkumab antikoruna erken müdahale sonrasında dozun azaltılmasını araştırıyor. Conrad, IL-23’ün peşine düşmenin IL17’yi hedeflemekten daha etkili göründüğünü söylüyor; bunun nedeni belki de sedef hastalığının iltihaplanma kademesinin daha yüksek olması olabilir. İlk GUIDE sonuçları, erken müdahaleden sonra cildi tamamen temizlenen katılımcıların dozlama sıklığının yarıya inebileceğini göstermiştir.⁴. GUIDE’ın son aşaması tedavinin tamamen durdurulmasını test edecektir.

Klinik etki

Bu erken müdahale denemeleri, klinikte sedef hastalığının tedavisini halihazırda değiştirmiştir. Conrad, “Hızla durumu ağırlaşan hastalar için bu ilaçlara erken erişim olanağı sağlayabiliriz” diyor. Erken müdahale potansiyel olarak zayıflatıcı hastalıklarını ara sıra uygulanan topikal tedavilerle kontrol edilebilen hafif bir vakaya dönüştürür.

Klinik araştırmalar orta ila şiddetli sedef hastalığına odaklanmış olsa da, hastalığı hafif olan kişiler (en yaygın sedef türü) de erken müdahaleden yararlanabilir. Avustralya’nın Sidney kentindeki New South Wales Üniversitesi’nden dermatolog John Frew tarafından yürütülen 2022 tarihli bir çalışmada araştırmacılar, guttat sedef hastalığı olan kişilere erken antikor tedavisi sağladı.⁵. Sedef hastalığının bu hafif formu genellikle hızlı bir şekilde iyileşir, ancak bu hastalığa sahip kişilerin %30’u kronik plak sedef hastalığına ilerler. Frew, “Çalışmamız erken müdahale edebileceğinizi ve ilerleme riskini azaltabileceğinizi gösterdi” diyor.

Erken müdahalenin nüksetme riskini azalttığı mekanizma belirsizliğini koruyor. İlk odak noktası, uzun süredir sedef hastalığıyla bağlantılı olan bir tür bağışıklık hücresi olan T hücrelerine odaklandı. Genellikle T hücreleri, patojenler tarafından üretilen spesifik peptitler için vücutta devriye gezer. Sedef hastalığında bazı T hücreleri yanlışlıkla vücudun kendi peptidlerine (Braun’un aradığı henüz tanımlanamayan tetikleyici) tepki vermeye başlar.

Dokuda yerleşik hafıza T (T) olarak bilinen bir T hücresi türü_RM) hücresi kalıcı olarak ciltte bulunur ve sedef hastalığında anahtar oyuncu olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Antikor tedavileriyle ilgili klinik çalışmalarda “bu T değerlerinde her zaman bir azalma görürsünüz”_RMConrad, “hücreler” diyor. Tedavi durduğunda T seviyeleri_RM Hastalığı tekrarlayan kişilerde hücreler yeniden çoğalır ve cilt plakları geri döner. T_RM hücreler bu nedenle bariz bir sedef hastalığı hedefidir. Ancak bunları ortadan kaldırmanın iyi bir fikir olup olmadığı konusunda tartışmalar var çünkü Conrad şöyle diyor: “T’nin büyük çoğunluğu_RM [cells] deride bizi patojenlerden korur”.

T’yi yok etmek yerine_RM Braun, anormal T’ye neden olan peptidleri tanımlayarak hücreleri rehabilite edebileceğini umuyor._RM Hücreler bir tehdit olarak yanlış tanımlanıyor. “Tetikleyici peptidleri bildiğimizde, bağışıklık sistemini bu peptidin güvenli bir şekilde göz ardı edilebileceği şekilde yeniden eğiten bir ters aşı geliştirebiliriz” diye açıklıyor.

Eidsmo ayrıca T’yi de hedef alıyor_RM Hücreler, hafif hastalıktan hiçbir zaman ilerlemeyen ve tedavi seçeneklerinin 1990’lardan bu yana neredeyse hiç gelişmediği sedef hastalığı olan birçok kişiye odaklanıyor. “T’yi yerel olarak manipüle etmenin bir yolunu bulmak istiyorum_RM Hafif vakalarda hücreler” diyor.

Yara izlerini iyileştirme

T ile Mücadele_RM Conrad, hücrelerin sedef hastalığının hafifletilmesine giden tek potansiyel yol olmadığını söylüyor. Conrad, adaptif bağışıklık sisteminin bir parçası olan T hücrelerinden ziyade, daha evrimsel bir antik savunma biçimi olan doğuştan gelen bağışıklığa odaklanıyor.

Onlarca yıldır, doğuştan gelen bağışıklığın genel anlayışı, edinsel bağışıklığın aksine, önceki patojen karşılaşmalarından ders alamadığı yönündeydi. Ancak son 15 yılda bu fikir bozuldu. Bilim adamları artık doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir istilacıyla savaştığında, ikinci kez daha etkili bir şekilde savaşabileceğini biliyor.

Bu doğuştan gelen bağışıklık hafızası yeteneğinin sedef hastalığı için doğrudan etkileri vardır. 2017 yılında farelerde sedef hastalığına benzer deri iltihabı üzerinde çalışan araştırmacılar, keratinosit adı verilen deri hücrelerindeki bağışıklık hafızasının bu duruma yol açtığını gösterdi.⁶. Ekip, keratinositlerin bağışıklık hafızasının epigenetik yeniden programlamaya dayandığını gösterdi; DNA’larına strese tepki veren genleri işaretleyen ve kronik inflamatuar davranışlarını başlatan moleküler açıklamalar.

Nature Outlooks’tan daha fazlası

Epigenetik bağışıklık hafızası sedef hastalığının nüksetmesinde önemli bir rol oynar. Frew, “Artık biliyoruz ki, doğuştan gelen epigenetik kalıntılar, antikor tedavisinden sonra psoriatik hastalığın klinik remisyonundan sonra bile mevcut kalıyor” diyor. “Klinik hastalıktan tamamen arınmış olsanız bile, hâlâ bir miktar iltihabi yara izi var.”

Conrad, hastalığın seyrini değiştirmek için erken tedavi penceresini açıklayan şeyin epigenetik yara izinin bu kademeli birikimi olduğunu söylüyor. “Antikor tedavisine erken müdahale etmek bu tür epigenetik değişiklikleri önleyebilir veya tersine çevirebilir” diyor.

Kanıtlar da bu yönde. 2023 yılında bir dermatoloji konferansında sunulan bir epigenetik analizde, STEPIn erken müdahale çalışmasının katılımcıları, tedavi başladığında bir yıldan daha kısa bir süredir hastalığı olan katılımcılar, DNA metilasyonu şeklindeki epigenetik yara izinin 12 ay sonra normal seviyelere geri döndüğünü gördüler. Buna karşılık, hastalığı beş yıldan uzun süredir yaşayan kişilerde tedaviden önce epigenetik yara izi daha belirgindi ve bir yıllık antikor tedavisinden sonra hala kalan yara izi kalıyordu.⁷.

Belki daha uzun tedaviyle bu yara izi sonunda kaybolabilir. “Sonraki soru şu: Antikor tedavisinin yanına epigenetik değişimi doğrudan etkileyen bir şey ekleyebilir miyiz?” Conrad diyor. Eğer ikinci bir tedavi yöntemi bu epigenetik işaretleri silebilirse, psoriatik alevlenmeyi tetiklemeden antikor tedavisini durdurmak mümkün olabilir.

Conrad, T hücrelerini ve doğuştan gelen bağışıklık hafızasını hedef alan çok sayıda araştırmayla önümüzdeki on yılın sedef hastalığı tedavisini dönüştürebileceğini söylüyor. “On yıl önce, sedef hastalığını ömrüm boyunca tedavi edemeyeceğimizi sanıyordum” diyor. “Artık on yıl içinde bazı hastaları tedavi edebileceğimizi düşünüyorum.”