Kişiselleştirilmiş gen düzenleme bir bebeği kurtardı, ancak teknolojinin geleceği belirsiz

Philadelphia’da doğan bir bebek, sadece onun için tasarlanmış bir gen terapisi alan ilk kişi olarak ilan edildiğinde, birçok insan başarıyı neredeyse her genetik hastalığı tedavi etmek için bir başlangıç ​​noktası olarak selamladı.

Ancak, araştırmacıların ve düzenleyicilerin genetik bozukluğu olan diğer insanların ısmarlama gen terapileri almadan önce kalması gereken uzun bir yol var.

İşte bu kişiselleştirilmiş terapi ve ileriye doğru gen terapisini nasıl etkileyebileceği hakkında bilmeniz gerekenler.

Bu öncü gen düzenlemesine ne yol açtı?

15 Mayıs’ta Philadelphia Çocuk Hastanesi (CHOP) ve meslektaşlarında doktorlar ve araştırmacılar kişiselleştirilmiş gen terapisini tarif etti içinde New England Tıp Dergisi. Tedavi edilen çocuk KJ Muldoon, karaciğerinin amonyakları kırık proteinlerden üre haline getirmesini önleyen bir bozukluğa sahiptir. Üre idrardaki vücuttan yıkanır.

KJ’nin hastalığın şekli, her iki kopyasında da bir mutasyondan kaynaklanıyor. CPS1 gen. Bu gen, üre döngüsünde önemli olan karbamoil-fosfat sentetaz 1 adı verilen bir enzim oluşturma talimatları içerir-amonyakın üre’ye dönüştürülmesi. Enzim olmadan, amonyak seviyeleri ateşlenir ve beyin ve sinir hasarına ve ölüme neden olabilir. Bu eksiklik, yaklaşık yarısı erken bebeklik döneminde ölen 1,3 milyon insanda yaklaşık 1’i etkiler. Düşük protein diyetleri, amonyak seviyelerini düşürmeye yardımcı olan ilaçlar ve sonuçta karaciğer naklileri durumu tedavi etmek için kullanılır, ancak bu önlemler bozukluğu tamamen iyileştirmeyebilir.

KJ, Ağustos ayında erken doğdu ve bir karaciğer nakli için çok küçüktü. İlaçlar ve son derece düşük protein diyetleri, kanında amonyak seviyelerinin korunmasına yardımcı oldu. Ancak seviyeler sıklıkla arttı ve doktorlar kalıcı beyin hasarı veya ölmesi ile kalabileceğinden endişe ediyorlar.

Pennsylvania Üniversitesi Pennsylvania Üniversitesi Kardiyolog Kiran Musunuru, Tıp ve Çocuk Doktoru ve Tıbbi Genetikçi Rebecca Ahrens-Nicklas, Chop’tan zaten böyle bir senaryo için çalışıyordu. Musunuru, 12 Mayıs’ta bir haber brifingide, gen terapisini üretmek ve bir kişiye vermenin güvenli olduğundan emin olmak için hızla bir akademik ve endüstri bilimcisi koalisyonu oluşturdular.

Ekip ayrıca bebeği tedavi etme izni için ABD Gıda ve İlaç İdaresi’ne başvurdu. FDA, “KJ’nin çok, çok hasta olduğunu ve her zamanki gibi iş için zaman yoktu” dedi Musunuru. Ajans, başvuruyu aldıktan sonra bir hafta içinde tedaviyi onayladı.

KJ, kişiselleştirilmiş gen terapisinin üç infüzyonunu aldı. Tedavi edilmiyor – karaciğerindeki tüm hücrelerin düzeltici düzenlemeleri olup olmadığı bilinmiyor. Karaciğer nakli olan bazı hastalarda bile enfeksiyonlardan sonra amonyak artışları olabilir. Ancak KJ, daha fazla protein yiyebilir ve amonyak seviyelerini kontrol altında tutmak için çok daha az ilaca ihtiyaç duyar.

Kişiselleştirilmiş gen terapisi nedir?

KJ’nin gen terapisi, geliştirilen hedefli bir gen düzenleme sistemi olan CRISPR’ye dayanmaktadır. kanserleri ve çok çeşitli genetik hastalıkları tedavi edin. Bu çocuk, CRISPR’nin moleküler bir kalem versiyonunu aldı. baş editör. Bu editör, KJ’nin kırılmasında bir mutasyonu kimyasal olarak sildi CPS1 Gene ve doğru DNA harfine veya bazında yazdı. Temel editörler için mümkün olarak kullanılmaktadır. yüksek kolesterol ve diğer koşullar. (Musunuru, kolesterol gen terapisini geliştiren şirketin kurucusudur.)

Bu terapi ile başladı Messenger RNA veya mRNATemel Editör Yapma Talimatları. Messenger RNA, bir protein oluşturmak için DNA talimatlarının bir kopyası olan bir molekül. MRNA, hücresel makineler tarafından okunur ve proteini üretmek için kullanılır, bu da belirli bir işi gerçekleştirir. Bu durumda, KJ’nin genindeki yazım hatasını düzeltecek temel düzenleyiciyi yapmak.

Araştırmacılar, Berkeley’in yenilikçi genomik enstitüsü Kaliforniya Üniversitesi’nde moleküler patolog olan Petros Giannikopoulos, temel editörü bir lipit nanoparçacık içinde yapmak için mRNA talimatlarını yerleştirdiler. Giannikopoulos, DNA’sının başka yerlerinde istenmeyen değişikliklere neden olmadığından emin olmak için KJ’nin temel editörünü test etmede yer aldı. Moderna ve pfizer-biontechuse tarafından yapılan covid mRNA aşıları, mRNA’yı hücrelere vermek için benzer lipit nanoparçacık teknolojisi. KJ’nin durumunda, nanoparçacıklar tedaviyi özellikle karaciğere yönlendirdi.

Bir DNA yazım hatası düzeltmek

Araştırmacılar, bir bebeğin geninde bir yazım hatası onarmak için bir CRISPR baz editörü kullandılar, bu durumda yanlış bir adenin (A) doğru guanine (G) değiştirdiler. Bir kılavuz RNA (turuncu) Çoban temel düzenleyiciyi yazım hattına çıkarır. Temel editör, yazım hattındaki iki DNA ipinden birini (bu nedenle CAS9 nickase olarak adlandırılır) takacak şekilde değiştirilmiş CRISPR/CAS9 adı verilen bir DNA kesme enziminin bir versiyonudur. Cas9 nickase ile uğraşan DNA adenin deaminaz adı verilen başka bir enzimdir. Kimyasal olarak DNA baz adenin (A) inosine (I) dönüştürür. İnosin olağan bir DNA yapı taşı değildir, bu nedenle bir hücredeki DNA onarım enzimleri onu guanine (G) dönüştürerek yazım hatasını sabitler.

Araştırmacılar temel editörü bir tabakta laboratuvarda yetiştirilen hücrelerde test ettiler. Daha sonra toksisiteyi test etmek için yengeç yiyen makaklara terapi dozlar verdiler. Ekip ayrıca KJ’nin mutasyonunu taşımak için fareleri genetik olarak tasarladı, daha sonra DNA yazım hatasını düzeltmek için temel düzenleyiciyi kullandı. Terapiyi geliştirmek ve test etmek sadece altı ay sürdü.

KJ, Şubat ayında tedaviyi içeren ilk intravenöz infüzyonunu aldı. Başlamak için çok düşük bir doz aldı. Sonraki iki doz daha yüksek olmuştur. Araştırmacılar KJ’yi izlemeye devam edecekler ve yakında hastaneden doğumdan beri yaşadığı yerden ayrılabilir.

KJ’nin davasını özel kılan nedir?

Giannikopoulos, “Bununla ilgili çok benzersiz olan şey, tedavinin bireysel bir hasta için üretilmesiydi” diyor. “Bu çocuğun spesifik bir mutasyonu vardı…. Terapi bu spesifik mutasyon için tasarlandı. Bu yüzden bu çok anıtsaldı.”

FDA tarafından onaylanan biri de dahil olmak üzere önceki CRISPR ve diğer gen terapileri Orak hücre hastalığını tedavi edin Ve beta-talasemi proaktif olduğunu söylüyor. Bu, “mutasyonları terapiyle eşleşen“ bir şey yapıyor ve bir şey yapıyoruz ve daha sonra hastaların gelmesini bekliyoruz ”anlamına geliyor. KJ’nin tedavisi, aksine reaktiftir. “Hasta teşhis edildi. Genomda kusuru dizildik ve bulduk. Sonra tasarladık ve ürettik ve bu spesifik mutasyonu hedeflemek için tüm işi yaptık.”

Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, süper nadir hastalıkları olan birçok insan için kullanılabilir.

Haber brifinginde Musunuru, “Bunun tıbbın geleceği olduğunu söylediğimde abarttığımı sanmıyorum” dedi. “Bu, şu anda kesin tıbbi tedavilerin bulunmadığı çok çeşitli nadir genetik bozuklukları tedavi etmek için genetik düzenleme tedavilerinin kullanımına doğru bir adımdır.”

Giannikopoulos kabul ediyor. “Chop’ta olan şey temel olarak yeni bir tıbbi alt uzmanlığın doğuşuydu” diyor.

Her genetik hastalık bu şekilde tedavi edilebilir mi?

Muhtemelen hepsi değil, diyor Giannikopoulos. Bilinen 7.000’den fazla genetik hastalık vardır. Bunların yüzde 15 ila 20’sinin şu anda mevcut gen düzenleme teknolojisi kullanılarak sabitlenebileceğini tahmin ediyor. Tek bir gendeki tek harfli yazım hatalarından kaynaklananlar, bir temel düzenleyici kullanılarak düzeltilebilir.

Prime Editor adlı çok yönlü bir sürüm de dahil olmak üzere diğer CRISPR editörleri, potansiyel olarak küçük silme dahil birçok mutasyonu onarabilir. CAMBRIDGE, Mass. – 19 Mayıs’ta bir haber bülteninde olduğunu açıkladı. bir kişiye başarılı bir şekilde davrandı Prime düzenleme kullanarak farklı nadir bir hastalık ile.

Bilim adamları ayrıca editörü gitmesi gereken yere kolayca alabilmelidir. Giannikopoulos, kolayca erişilebilir organları etkileyen hastalıkların en çok tedavi edilebilir olabileceğini söylüyor. Bağışıklık sistemi veya kan Bozukluklar, kök hücreleri kemik iliğinden çıkararak, laboratuvarda düzenleyerek ve daha sonra hastaya geri döndürerek sabitlenebilir. Cilt gibi diğer organlar, göz veya karaciğerin (KJ’nin durumunda olduğu gibi) gen tedavisinin vücudun içindeki nispeten kolaydır. Diğer gen terapileri vücudun içinde teslim edildi Duchenne kas distrofisi için onaylanmış bir tedavi ekleyin.

Ancak aynı anda birden fazla organı etkileyen veya ulaşılması zor organları etkileyen hastalıklar kolayca tedavi edilemeyebilir. Örneğin, “Şu anda böbreği hedeflemekte pek iyi değiliz” diyor Giannikopoulos.

Gen Terapisi’nin ne zaman dağıtılacağı da önemlidir. “Bazı hastalıklar için, belki de utero’ya müdahale etmeniz gerekebilir, ama henüz oraya gelmedik.”

“Ayrıca hastalığı müdahale edebilecek kadar iyi anlamalısınız. Çünkü [for] Bazı hastalıklar, mutasyonun ne olduğunu biliyoruz, ancak mutasyonun nasıl soruna neden olduğunu gerçekten anlamıyoruz. ”

Kişiselleştirilmiş gen terapisinin yaygın olması için başka neler gereklidir?

Giannikopoulos, düzenlemelerdeki değişikliklerin muhtemelen gerekli olacağını söylüyor. Şu anda, gen tedavileri genellikle belirli bir mutasyonu düzeltmek için onaylanmıştır. Ancak bazı genlerin yüzlerce hastalığa neden olan mutasyonları olabilir, bu nedenle sadece belirli bir hastalığı olan bir alt kümeye uygun olabilir.

Bunun yerine, Giannikopoulos ve diğer araştırmacılar, dağıtım aracı ve gen editörü de dahil olmak üzere genel prosedür ve materyallerin bir platform veya şemsiye terapisi olarak ele alınması gerektiğini savunuyorlar. Bu şemsiye müdahalesi güvenlik ve etkinlik açısından test edilecek ve daha sonra bir hastanın özel mutasyonu için gerektiği gibi konuşlandırılabilir. Giannikopoulos, “Aksi takdirde, bu binlerce veya potansiyel olarak yüz binlerce özel mutasyonun her biri için her şeyin güvenlik ve etkinlik açısından tekrarlanması gerekiyorsa, o zaman asla oraya ulaşmayacağız” diyor.

Ayrıca, pahalı tek seferlik gen terapileri için ödeme yapmak için bir mücadele olabilir. Fonlar gen terapisi için yaygın ve ilgili bir tema olmuştur. Terapilerin çalıştığı kanıtlanmış olsa bile, Şirketler genellikle kaynaklara sahip değildir ile klinik denemeler yapmak FDA onayı almak veya onlar onaylandıktan sonra tedavileri piyasada tutmak için. Örneğin, Prime Tıp artık yeni duyurulmuş gen terapisini geliştirmiyor.

Sert Araştırma finansmanındaki kesintiler Amerika Birleşik Devletleri’ndeki akademik laboratuvarlarda erken gen terapisi gelişimini de engelleyebilir.

Giannikopoulos, birçok doktor genetik hastalıkları olan hastaları tedavi etmek istediği için gen terapileri tasarlamak ve uygulamak için standartlaştırılmış oyun kitaplarına da ihtiyaç vardır. O ve Musunuru, bu tür oyun kitaplarını bir araya getiren ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri Somatik Hücre Genom Düzenleme Konsorsiyumu’nun bir parçası. “Bunu gerçekten nasıl ölçeklendirecek olacak, [by] Herkese dünyada nasıl balık tutulacağını öğretmek. ”