Beyinde Sürekli: Kısa uyaranlardan, insanlarda ve farelerde kalıcı duygular nasıl ortaya çıkıyor?

Sinirbilimciler ve psikiyatristler, en iyi çabalarına rağmen, duygularımızın altında yatan beyin aktivitesi, bizi nasıl işaretledikleri ve bizi nasıl hasta edebilecekleri hakkında neredeyse yeterince anlamıyorlar.

Şimdi, 29 Mayıs’ta yayınlanması planlanan bir çalışmada BilimStanford tıp müfettişleri, hafif hoş olmayan bir duyusal deneyimin tetiklediği duygusal tepkinin altında yatan beyin çapında nöronal işlemeyi haritaladılar. Bu beyin aktivitesinin özellikleri insanlar ve fareler tarafından paylaşılıyor – ve uzatma gereği aradaki her memeli. (Belki de evcil hayvanınız bunu size zaten açıkladı.)

Bulgular, büyük ölçüde zahmetli duygusal belirtilerle karakterize edilen çok sayıda nöropsikiyatrik bozukluğun arkasındaki itici güçlerin ortaya çıkmasına yardımcı olabilir.

Biyomühendislik ve Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Profesörü Karl Deisseroth, Stanford Medicine’in hastanesi ve laboratuvar tesislerini kapsayan işbirlikçi bir ekip çabasına öncülük eden “Duygusal Devletler psikiyatri için temeldir” dedi. Çalışmanın kıdemli ortak yazarlığını Deisseroth ile paylaşmak, Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Profesörü Carolyn Rodriguez, MD; Vivek Buch, MD, nöroşirurji yardımcı doçenti; ve Paul Nuyujukian, MD, PhD, biyomühendislik ve beyin cerrahisi yardımcı doçenti. Çalışmanın baş yazarları doktora sonrası akademisyenler Isaac Kauvar, PhD ve Ethan Richman, PhD ve MD/PhD öğrencisi Tony Liu.

Çalışma, Deisseroth tarafından kurulan ve liderliğindeki, insan beyninin sağlık ve hastalıktaki iç işleyişinin altında yatan ilkeleri anlamak için tasarlanmış çok disiplinli bir işbirliği olan Stanford Tıp’ın İnsan Nöral Devre Araştırma Programı’nın bir projesiydi. HNC programı, yatarak tedavi gören bir tıbbi ortamda, hem insan davranışının hem de beyin aktivitesinin senkron ve ultra çekirdeği ölçümü ve bozulması için en son teknoloji yöntemlerini geliştirir ve bir araya getirir.

Bu çalışmada, Deisseroth ve meslektaşları öncelikle olumsuz duyusal deneyimlere verilen yanıtlara odaklandılar. Ancak, ekibinin gözlemlediği beyin çapındaki aktivite modelinin de olumlu deneyimlere genel geldiğinden şüpheleniyor. (Grubu da bunları araştırıyor.)

Hepsini bir araya getirmek

DH Chen profesörü ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü müfettişi Deisseroth, “Memeli soy, tüm görevli maliyetleri ve faydaları ile büyük beyin büyüklüğüne büyük bir evrimsel taahhütte bulundu.” Dedi. Bir farenin beyni bile (aynı boyutlu memelilere kıyasla büyük) yaklaşık 100 milyon nöron içerir; Bir insan beyni, neredeyse 90 milyar – Yaklaşık 1000 kat daha fazla.

Deisseroth, “Daha büyük bir beyin daha zengin, daha karmaşık bir zihinsel yaşam anlamına geliyor,” dedi. “Ama bir kez ölçeklendikten sonra gerçek kısıtlamalar vardır. İnsan beyni çok büyüktür, bu zengin ve karmaşık sinyallerin beyin boyunca tam olarak yayılması, düzgün bir şekilde entegre edilmesi biraz zaman alır. Yine de, doğru kararlar vermek için, beyniniz, hedeflerinizi, uzaydaki konumunuzu, fizyolojik ihtiyaçlarınızı ve daha yanlış olur, yanlış kararlar alınırsa, daha da yanlış olur.”

Duygular, kalıcı davranış kalıplarına rehberlik etmek için çok fazla bilgiyi entegre eden devletleri temsil edebilir, ancak bu entegrasyonu gerçekleştirmek için geniş çapta ayrılmış beyin yapıları arasında kalıcı iletişim ile bir zaman penceresine ihtiyaç duyabilir.

Richman, “Bu iletişimin zaman ölçeğini ayarlamak tipik beyin fonksiyonunun önemli bir yönü olabilir.” Diyerek şöyle devam etti: “Bu, bir piyanonun sürdürme pedalının eylemine benzeyecek ve bu da kısa bir şekilde oynanan notların süresini uzatıyor.” Bu tür beyin çapında iletişim paternlerinin aşırı kısaltılmış veya aşırı uzun süreli stabilitesi, duygusal işlev bozukluğu ile karakterize edilen nöropsikiyatrik bozukluklara katkıda bulunabilir.

Bu duygu uyandıran aktivite kalıpları ne olabilir? İnsan beyni aktivitesinin çok karmaşık olduğundan, gözlemlenen sinyallerin önemli olanların önemli olduğunu anlamak bir zorluktur.

Deisseroth, seçkin sinir hücrelerini veya gruplarını indüklemek için ışık darbeleri ile birlikte, bir anahtarın flipinde ateş etmek veya sessiz kalmak için hedeflenmiş bir ışıkla aktive edilmiş protein kullanan sofistike ve şimdi yaygın bir yöntem olan optogenetik geliştirmek için ünlüdür. Ancak yeni çalışma (kısaca hastaneye yatırılan insan hastalarına dayanarak) optogenetik kullanmadı.

Bunun yerine, Stanford ekibi akıllı bir evrim hilesi kullandı. Duygunun deneyime tepki olarak nasıl ortaya çıktığını belirlemek için, araştırmacılar hem farelerde hem de aynı atadan ortaya çıkan iki tür-aynı tür davranışlar tarafından aynı şekilde, aynı şekilde, aynı şekilde ölçülebilen ve aynı şekilde, aynı şekilde ölçülebilen ve aynı şekilde ölçülebilen aktivite paternlerini aramak için, hem farelerde hem de insanlarda nöral aktivitenin beyin çapında ekranlarını gerçekleştirdiler.

Kauvar, “Bu yaklaşım, çalışmamızı fareler ve insanlar arasında paylaşılan temel ilkelere odaklamamızı sağladı.” Dedi.

Bu büyük miktarda evrimsel zaman boyunca, belirli bir beyin-aktivite paterni (nihayetinde beyin yapısını ve fonksiyonunu yöneten genler tarafından belirlenirse) hayatta kalmaya ve üremeye yardımcı olmazsa, Deisseroth, “O zamanlar bir beyin dinamik prensibi korunursa, önemli olabileceğine inanırsanız daha iyi olur.”

Puf, göz kırp, şaşı

Önce refleks, sonra duygusal tepki: elinizi bir soba üzerinde yakar, refleks olarak uzaklaştırırsınız, sonra ağrıyı yayar ve lanet hissedersiniz. Gece geç saatlerde garip bir mahalledeki karanlık bir sokakta ateşli silah sesi – ya da benzer bir gürültünün sesi – dönüşlü bir duding tepkisi, sonra bir korku ve dikkat duygusu ortaya çıkarır.

Hoş olmayan bir duyusal girdiden ortaya çıkan duygu örnekleri listelenemeyecek kadar çoktur. Ancak bu örneklerin ölçülmesi genellikle zordur ve çoğu zaman aşamalı hem de tehlikelidir. Deneyler için, tetikleyici uyaranın güvenli, tekrarlanabilir ve teslim edilmesi kolay olması gerekir – ve bu durumda fareler ve insanlar için geçerlidir.

Bu çalışma için tercih edilen yöntem, her göz doktorunun ofisinde kullanılan bir araçtı. Deisseroth’un ekibi, bir göz doktorunun hastalarının gözlerindeki baskıyı kontrol etmek için küçük hava pufları vermek için kullandığı cihazdan yararlandı. Acı verici bir deneyim olmasa da, kesinlikle hoş olmayan bir dokunuş olabilir. Burada, bu aciz ama tıbbi olarak güvenli uyaranın kullanılması, uyaranın zamanlaması, süresi ve yoğunluğunda hassasiyete izin verdi. Araştırmacılar, her bir pufun ne zaman başladığını ve ne zaman durduğunu tam olarak biliyorlardı – her deneğin beyin çapında yanıtını izlemek için kritik.

Bilim adamları, puflar hakkında nasıl hissettiklerini soran katılımcılara, onları “can sıkıcı”, “hoş olmayan” ve “rahatsız edici” olarak nitelendiren katılımcılara çok sayıda hassas zamanlanmış “göz pufları” uyguladılar. Tekrarlanan hızlı ateşli göz pufları, Eye Puff serisini geride bırakan artan bir sıkıntı hissi yarattı.

Deisseroth, bu açgözlü zihin durumunun uyarlanabilir olabileceğini belirtti. Diyerek şöyle devam etti: “Gelecekteki davranışlara rehberlik etmede dikkate alınması gereken herhangi bir tekrarlanan olumsuz olay serisi önemlidir.”

Beyin çapında aktiviteyi yüksek çözünürlükte kaydetmek için Deisseroth ve ortakları, Stanford Hastanesi’nde, ilaçlara yetersiz yanıt veren sık nöbetler yaşadıkları için, nörolog ve nörosüre ekibinin daha fazla hedeflenen, her hastadan daha fazla odaklanabilen, daha fazla hedeflenen, daha fazla hedeflenen arızaları elde ettikleri için bir kohortu işe aldılar, böylece her biri daha fazla hedefe odaklanabilen, Nöbetler aksi takdirde sağlıklı beyin dokusuna yayılır.

Tüm bu elektrotlar tamamen klinik nedenlerle hastaların beynine implante edilmiş olsa da, aksi takdirde zor veya imkansız olan deneyler için tesadüfi bir cadde sağladı.

Liu, “Bu hastalar tipik olarak bu implante edilen intrakraniyal elektrotlardan kayıt sırasında sınırlı hareket kabiliyeti olan bir hastane yatağında yaklaşık bir hafta geçirirken, tedavi ekibi spontan nöbetlerin gerçekleşmesini bekler.” Dedi. Bu uzun süre boyunca, bu hastalar araştırmacıların yenilikçi çalışmasına gönüllü olmaya ve katılmaya istekli oldular.

Deneklerin rastgele zamanlanmış göz puflarına görünür tepkilerinin oldukça tutarlı olduğu bulunmuştur. Her bir puf’a hemen yanıt olarak, denekler kısaca refleks olarak yanıp söndü. Her bir pufu takip eden saniyelerde, denekler ayrıca ek göz kısması veya hızlı ek yanıp sönmeleri sergiledi. Puff sonrası bu ek gözü kapatma, hoş olmayan bir uyarana doğal bir tepkidir (bir sonraki pufun zamanlamasını tahmin edemedikleri için). Aynı zamanda tam olarak ölçülebilirdi, duyusal bir uyaranın hemen ardından duygu tetiklenen davranışlar hakkında bilgi veriyor.

Tüm bu süre boyunca, deneyciler deneklerin beyin çapında aktivitesini izledi. İki fazlı bir desen aldılar: Göz pufundan sonra yaklaşık 200 milisaniyede, göz pufunun beyin boyunca “haberlerini” yayınlayan güçlü ama kısa ömürlü bir aktivite artışı gözlemlediler. Bunu, önümüzdeki 700 milisaniye boyunca, puf tetiklenen beyin aktivitesinin ayrı, daha uzun ömürlü bir fazı, daha spesifik olarak, duygu ile ilişkili beyin boyunca spesifik devrelerin bir alt kümesine lokalize olarak izledi. Deisseroth’un belirttiği bu örüntü, ekibin eşzamanlı elektrik kaydı ve davranışsal teknolojisi sayesinde keşfedilebilirdi – duygu ile ilgili olabilecek beyin çapında iletişim için geniş bir zaman penceresi vermenin ilginç özelliğini sergiledi.

Çalışmanın temel fikri insanlar ve fareler arasında paylaşılan ilkeleri aramak olduğundan, bilim adamları farelerde paralel olarak aynı deneyi gerçekleştirdiler. Dikkat çekici bir şekilde, ekip farelerde çok benzer iki aşamalı bir beyin aktivitesi paterni gözlemledi. Dahası, farelere hızlı bir şekilde art arda sekiz göz pufları sunmak, ikinci faz beyin aktivitesini biriktiren ve fareleri genelleştirilmiş olumsuz bir duygusal duruma sokar, çünkü daha da azaltılmış olarak, ödül arama davranışına katılma istekliliği. (Böyle bir kalıcılık ve genelleştirilebilirlik, klasik duygu ayırt edici özellikleridir.)

Şaşı ile gitti

Araştırmacılar daha sonra, bu kalıcı aktivite modelinin önemini daha fazla test etmek için hem insanlarda hem de farelerde kullanılmak üzere seçilen bir ilaç kullandılar. Anestezide yüksek dozlarda yaygın olarak kullanılan ketamin, bir antidepresan olarak düşük dozlarda FDA onaylıdır. Bu düşük dozlarda bile, ketaminin, uyaranlara tipik duygusal tepkilerin azaltıldığı veya olmadığı ayrışma adı verilen bir fenomene neden olduğu bilinmektedir.

Deisseroth, “Ketamin alıcıları duyusal deneyimin tamamen farkındadır, ancak duyum normalde hoş olmasa bile, genellikle bu deneyim hakkında tipik duyguları yoktur.” Dedi. “Sanki birine ya da başka bir şeye oluyormuş gibi.” Yetkili, ketaminin bu ayrışma etkisinin bir saat içinde yıprandığını söyledi.

Araştırma protokolünü dikkatlice kurduktan sonra, hastanedeki elektrotla güçlendirilmiş insan deneklerine tek bir doz ketamin uygulayabilmeleri ve tam olarak bilgilendirilmiş onam ile bilim adamları, gerçekten tekrarlanan hava puflarının (hastalar tarafından tarif edildiği gibi) neden olduğu olumsuz duyguların büyük ölçüde engellendiğini buldular.

Liu, klinik çalışmanın önemli bir kısmının katılımcılara doğrudan deneyimlerini sorma yeteneğinin olduğunu söyledi.

“Hava pufu … eğlenceli hissetti,” dedi bir katılımcı. “Göz kürelerimde küçük fısıltılar gibi geldi,” dedi bir diğeri.

Sübjektif sıkıntı duygusunun bu kaybına uygun olarak, insan denekleri de kendini koruyucu davranış göstermediler-pufların tamamen farkında olmalarına ve sağlam refleksif yanıp sönmeye devam etseler bile gözlerini puflar arasında açık tuttular. Dikkat çekici bir şekilde, farelerde davranış üzerindeki aynı seçici etki (uzun süreli göz kapatma ile kendini korumayı engellerken refleksif yanıp sönmesinin korunması) gözlenmiştir.

Ekip, temel hipotezlerini test etmek için son bir kesin ölçüm seti gerçekleştirdi. Duygusal yanıtta beyin aktivitesinin kalıcı ikinci fazı önemliyse, bu daha yavaş fazın her iki türdeki ketamin tarafından seçici olarak azaltılması ve böylece beynin tepkisini etkili bir şekilde hızlandırması tahmin edilecektir. İnsanlarda ve farelerde, ekip beyin çapında aktivitenin ilk hızlı patlamasının ketaminden tamamen etkilenmediğini buldu. Ancak bilim adamları, göz geçirmez beyin aktivitesinin daha yavaş, ikinci aşamasının azalma hızı ölçtüğünde, ketaminin bu çürümeyi hızlandırdığını, beynin tepkisini etkili bir şekilde keskinleştirdiğini ve puf kaynaklı aktiviteyi kısa bir zaman penceresine kısıtladığını buldular (bir piyanonun sürdürme pedalını notu sonlandırmak için serbest bırakmak için benzer).

Kauvar, “Bunların hepsi, beyin aktivitesinin bu kalıcı ikinci aşamasına duygusal durumla güçlü bir şekilde bağlantılı olarak işaret ediyor.” Dedi.

Beyin aktivitesinin hızlanması duygusal durumların oluşumunu önlerse, ketamine bağlı bu ivme göz pufunun yokluğunda bile tespit edilebilir olmalıdır. Tahmin edildiği gibi, ekip, beyin-aktivite modellerinin ilişkili olduğu zamanın bir ölçüsü olan “içsel zaman ölçeğinin”, göz pufu olmadan bile ketamin tarafından hızlandırıldığını buldu. Her iki türde, ketamin yıprandıktan sonra içsel zaman ölçeği normal süresine hızla geri kazanılmıştır.

Son olarak, ekip ketaminin her iki türde de beyin genelinde senkronizasyonu tersine çevirme de azalttığını buldu. Deisseroth, “Dissosiyatif ilaç, beyin aktivitesinin stabilize edici aşamasını, bu kadar geçici hale getirebilir, bu da bilginin duygusal bir durum oluşturmak da dahil olmak üzere beyin boyunca düzgün bir şekilde entegre edilemeyeceği.” Dedi.

Zamanlamaya dayalı bir duygu bilimi?

Bu ayarlanabilir, ölçülebilir zamanlama özellikleri, tipik bir aralığın ötesine itildiğinde-yavaş veya sped-up yönünde-nöropsikiyatrik bozuklukları kategorize etme, ölçme ve hatta tedavi etme hakkında ipuçları sunabilir.

Deisseroth, “Bu bütünleştirici beyin aktivitesinin (ketamin neden olduğu gibi) çok fazla bozulma, beynin farklı bölgelerinden akan bilgilerin koordinasyonunu genellikle önleyebilir.” Dedi. Bu, sağ elin tam anlamıyla sol elin ne yaptığını bilmediği bir duruma yol açabilir. Deisseroth, “Şizofreni olan insanlar, kendi kendine üretilenlerin aksine, eylemleri üzerinde kontrol sahibi olan uzaylı algılarını rapor ediyorlar.” Dedi.

Öte yandan, bir beyin bozukluğu, ikinci beyin aktivitesi dalgasının çok yavaş çürümesine veya aşırı güç biriktirmesine neden olursa (belki de beyin kabloları veya gen ekspresyonundaki farklılıklar veya hatta kişisel deneyimlerle ilişkili), bu, hiperstabilize beyin durumları ve kalıcı veya dengesiz duygular veya post-trespüzyonlu olmayan insanlar tarafından deneyimledikleri gibi, istikrarlı duygular veya müdahale düşünceleri ile sonuçlanabilir. Bu değişen kalıcılığı temsil eden spesifik devrelere bağlı olarak farklı semptomların (ve farklı bozuklukların) ortaya çıkması beklenir.

Sağlık ve hastalıktaki duygulardan farklı olarak, aynı kalitede sinyal kalıcılığı, insan popülasyonunda önemli ölçüde değişen başka bir özellik olan bilgi işlemenin temel hızını güçlü bir şekilde etkileyebilir. Deisseroth, “Otizm spektrum bozukluğu olan kişilerin genellikle yüksek hızlı bilgi patlamalarına, dil ve sosyal bilgi işleme için gerekli bir yetenekle ayak uydurmakta zorlandığı bilinmektedir.” Dedi. Hiperstabiline edilmiş bir beyin durumu, hızla değişen girdiyi takip etmede zorluktan sorumlu olabilir mi?

Deisseroth, “Bunlar şimdi araştırdığımız büyüleyici olasılıklar.” Dedi. Diyerek şöyle devam etti: “Tarafsız bir beyin çapında ekranın, özellikle doğru teknoloji ve milyonlarca yıllık evrim boyunca ortaya çıkabileceği şaşırtıcı.”

Stanford Üniversitesi Teknoloji Ofisi Lisanslama, çalışma ile ilişkili fikri mülkiyet için bir patent sunmuştur.

Gaziler İşleri Palo Alto Sağlık Sistemi ve Weill Cornell Medicine’den araştırmacılar işe katkıda bulundu.

Çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri (Grants P50DA042012, R01MH105461, R01MH133553 ve R01NS095985), AE Foundation ve anonim donörler tarafından finanse edildi.